deCODE Genetics : Un variant de perte de fonction au sein du FLT3 augmente fortement le risque de maladie thyroïdienne auto-immune et d'autres maladies auto-immunes

-  La combinaison de la génomique, de la transcriptomique et de la protéomique fait la lumière sur la maladie thyroïdienne auto-immune, d'autres maladies auto-immunes et la leucémie aigüe myéloïde (LAM)

REYKJAVIK, Islande, 24 juin 2020 /PRNewswire/ -- Des scientifiques de deCODE genetics, une filiale d'Amgen, et leurs collaborateurs du système de santé islandais, de l'université d'Islande et de l'Institut Karolinska en Suède, ont publié aujourd'hui dans Nature une étude comparant plus de 30 000 patients atteints de la maladie thyroïdienne auto-immune en Islande et au Royaume-Uni à 725 000 sujets témoins. La maladie thyroïdienne auto-immune (MTAI), une maladie fortement héréditaire, est la maladie auto-immune la plus courante. Les scientifiques ont observé 99 variants de séquence associés à une maladie thyroïdienne auto-immune, dont 84 n'avaient jamais été associés à la maladie auparavant.

L'un des variants de séquence nouvellement découverts se trouve dans un gène qui code pour le récepteur FLT3 (récepteur fms-like tyrosine kinase de classe III) sur les cellules sanguines et les cellules immunitaires, et présente un grand intérêt pour plusieurs raisons.

Premièrement, il augmente fortement le risque de maladie thyroïdienne auto-immune et d'autres maladies auto-immunes, aussi bien le lupus érythémateux disséminé (LED), que la polyarthrite rhumatoïde (PR) ou la maladie coeliaque. Ces maladies sont toutes caractérisées par des auto-anticorps et sont plus fréquentes chez les femmes que les hommes. En outre, les patients atteints de ces maladies sont également souvent affectés par la maladie thyroïdienne auto-immune.

Deuxièmement, il est connu que l'activation des mutations somatiques dans le gène FLT3 est associée à la leucémie aigüe myéloïde (LAM). Par conséquent, les scientifiques ont testé si ce variant de la lignée germinale FLT3 affecte le risque de LAM de la même manière qu'il augmente le risque de maladies auto-immunes. Il s'est avéré qu'il double quasiment le risque de LAM, mais pas le risque de cancer dans son ensemble.

Troisièmement, il est tout à fait remarquable de constater que ce variant de FLT3, qui se trouve dans un intron du gène et n'affecte pas directement la séquence codante, puisse avoir un effet aussi important sur le risque de maladie. Il s'avère que le variant introduit un codon de terminaison dans un tiers des transcrits, ce qui se traduit par une protéine plus courte à laquelle il manque la partie kinase, qui est essentielle à son fonctionnement.

Enfin, ce variant au sein du FLT3 affecte la concentration plasmique de plusieurs autres protéines dans le corps, en particulier le ligand du FLT3, et double quasiment la concentration chez les porteurs. Ce couple moléculaire, le récepteur FLT3 et son ligand, joue un rôle clé dans le développement de cellules sanguines qui sont importantes à la fois pour la leucémie aigüe myéloïde et pour les réponses immunitaires. Par conséquent, ce variant entraîne une mutation de perte de fonction qui, par une augmentation compensatoire de la concentration du ligand, entraîne un gain de fonction.

« Ce rapport décrit un nouveau gène à risque majeur pour plusieurs maladies auto-immunes, découvert suite à une étude menée à l'échelle du génome sur la maladie thyroïdienne auto-immune. Il décrit également la manière dont le variant à risque affecte le produit génique, le FLT3 et, par conséquent, la concentration du ligand du récepteur FLT3 dans le sang, démontrant ainsi son importance fonctionnelle. », a expliqué la professeure Saedis Saevarsdottir, scientifique chez deCODE genetics et autrice principale de l'article.

« Les découvertes présentées dans cet article sont basées sur l'application séquentielle de la génomique, de la transcriptomique et de la protéomique. La combinaison de ces trois "omiques" sans hypothèse de départ propose une approche remarquablement efficace de l'étude des maladies humaines. », a expliqué Kari Stefansson, PDG de deCODE genetics et auteur principal de l'article.

Basé à Reykjavik, en Islande, deCODE est un leader mondial dans l'analyse et la compréhension du génome humain. Grâce à une expertise unique en génétique humaine et une expertise croissante en transcriptomique et en protéomique de la population et à une grande quantité de données phénotypiques, deCODE a découvert des facteurs de risque liés à des dizaines de maladies courantes et a fourni des informations clés sur leur pathogenèse. L'objectif de la compréhension de la génétique d'une maladie consiste à utiliser des informations pour créer de nouveaux moyens de diagnostiquer, de traiter et de prévenir cette maladie. deCODE est une filiale entièrement détenue par Amgen (NASDAQ : AMGN).

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