Le Lézard
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Takeda présentera un portefeuille croissant et diversifié de produits oncologiques lors de prochains congrès scientifiques


Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502/NYSE:TAK) a annoncé aujourd'hui que la société présentera des données lors de la 55e réunion annuelle de l'Association américaine d'oncologie clinique (ASCO), qui aura lieu du 31 mai au 4 juin à Chicago, et du 24e congrès de l'Association européenne d'hématologie (AEH), qui se tiendra du 13 au 16 juin à Amsterdam.

« Nous sommes impatients de présenter à l'ASCO et à l'AEH des données qui illustrent les progrès continus de notre portefeuille ? aussi bien dans le cadre de la recherche clinique qu'en situation réelle ? pour les tumeurs solides et les cancers du sang », a déclaré Phil Rowlands, Ph.D., responsable de l'unité thérapeutique Oncologie chez Takeda. « Ces données démontrent notre engagement constant à l'égard de la découverte, du développement et de la distribution de médicaments pour les patients atteints de cancers. »

Takeda présentera à l'ASCO des données provenant de son portefeuille « poumon » et de son portefeuille « hématologie ». Les résultats d'une étude multicentrique, ouverte, de phase 1/2, réalisée pour la première fois chez l'humain et portant sur TAK-788 seront présentés oralement. L'étude en cours évalue l'activité antitumorale et l'innocuité de TAK-788 chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique dont les tumeurs présentent des mutations des insertions dans l'exon 20 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Takeda présentera également trois affiches qui démontrent notre engagement à mieux comprendre les patients atteints d'un CPNPC positif à la kinase du lymphome anaplasique (ALK+) traités avec ALUNBRIG® (brigatinib). L'essai PhALLCON de phase 3 ? une étude en cours sur l'efficacité d'ICLUSIG® (ponatinib) en association avec une chimiothérapie d'intensité réduite chez des patients atteints d'une leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif (LLA Ph+) nouvellement diagnostiquée ? fera l'objet d'une présentation sous forme d'affiche. Des données additionnelles des essais ECHELON-1 et ECHELON-2 évaluant ADCETRIS® (brentuximab védotine) comme option de traitement de première ligne chez des patients atteints d'un lymphome hodgkinien de stade III ou IV nouvellement diagnostiqué ou d'un lymphome périphérique à cellules T CD30+, respectivement, seront également partagées en partenariat avec Seattle Genetics.

À l'AEH, des analyses supplémentaires issues de l'essai TOURMALINE-MM3, qui évalue NINLAROtm (ixazomib) en tant que thérapie d'entretien après une greffe chez des patients adultes atteints d'un myélome multiple, seront présentées, elles incluent la qualité de vie et les résultats chez les patients ayant répondu plus intensément en étant sous traitement d'entretien par ixazomib. De plus, les données démographiques préliminaires, les caractéristiques de référence et les résultats rapportés par les patients sous forme électronique de patients recrutés pour l'essai américain MM-6 ? une étude sur des patients atteints de myélome multiple étant passés d'un traitement par VELCADE® (bortézomib) à un traitement par NINLARO ? seront présentés. Des conclusions tirées de situations réelles seront également présentées à la réunion, dont les résultats d'INSIGHT-MM, une étude d'observation, non interventionnelle et prospective mondiale de présentation, des modes de traitement et des résultats pour le myélome multiple par âge et par région géographique. ADCETRIS fera l'objet de présentations additionnelles, notamment les résultats à trois ans de l'essai ECHELON-1, sous forme de présentation orale, ainsi que les résultats de l'essai ECHELON-2.

Parmi les huit résumés sponsorisés par Takeda et acceptés pour présentation à l'ASCO 2019 et les 11 résumés à l'AEH 2019, on retrouve :

Réunion annuelle 2019 de l'ASCO

Remarque : toutes les heures mentionnées font référence à l'heure avancée du Centre

TAK-788

ALUNBRIG (brigatinib)

ICLUSIG (ponatinib)

ADCETRIS (brentuximab védotine)

24e congrès de l'AEH

Remarque : toutes les heures mentionnées font référence à l'heure d'Europe Centrale

Myélome multiple / NINLARO (ixazomib)

ADCETRIS (brentuximab védotine)

Pour de plus amples informations, veuillez consulter les programmes en ligne de l'ASCO (https://meetings.asco.org/am/program) et de l'AEH (http://www.eha-2019.org/).

À propos d'ADCETRIS

ADCETRIS (brentuximab védotine) est un conjugué anticorps-médicament (CAM) comprenant un anticorps monoclonal anti-CD30 fixé par un lieur clivable par protéase à un agent perturbant les microtubules, l'auristatine monométhyle E (AMME), médicament synthétique utilisant la technologie exclusive de Seattle Genetics. Le CAM emploie un système de liaison conçu pour être stable dans le sang mais pour libérer l'AMME lors de l'internalisation dans les cellules tumorales CD30+.

ADCETRIS en injection intraveineuse a reçu une autorisation de la FDA pour six indications chez les patients adultes atteints de : (1) lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) ou d'autres lymphomes périphériques à cellules T (LPCT) exprimant le CD30 non précédemment traités, y compris le lymphome angio-immunoblastique à cellules T et le LPCT non autrement spécifié, en combinaison avec du cyclophosphamide, de la doxorubicine et du prednisone, (2) lymphome hodgkinien classique (LHc) de stade III ou IV non précédemment traité, en combinaison avec de la doxorubicine, de la vinblastine et de la dacarbazine, (3) LHc à haut risque de rechute ou de progression comme consolidation après une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (AGCSH), (4) LHc après échec d'une AGCSH ou échec d'au moins deux protocoles de chimiothérapie multi-agents antérieurs chez des patients non candidats à l'AGCSH, (5) LAGCs après échec d'au moins un protocole de chimiothérapie multi-agents antérieur, et (6) lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules (LcpAGC) ou mycose fongoïde (FM) exprimant l'antigène CD30 ayant déjà reçu une thérapie systémique.

Santé Canada a accordé une approbation conditionnelle à ADCETRIS pour le lymphome hodgkinien et le LAGCs récidivants ou réfractaires en 2013, et une approbation non conditionnelle pour le traitement de consolidation après une autogreffe de cellules souches (AGCS) des patients atteints d'un lymphome hodgkinien présentant un risque accru de rechute ou de progression en 2017, des adultes atteints d'un LcpAGC ou d'une FM exprimant l'antigène CD30 ayant reçu précédemment une thérapie systémique en 2018, et pour les lymphome hodgkinien de stade IV non précédemment traité en association avec de la doxorubicine, de la vinblastine et de la dacarbazine en 2019.

ADCETRIS a reçu une autorisation conditionnelle de commercialisation de la Commission européenne en octobre 2012. Les indications approuvées en Europe sont les suivantes : (1) pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome hodgkinien CD30+ récidivant ou réfractaire après une AGCS, ou suite à au moins deux thérapies antérieures lorsque l'AGCS ou la chimiothérapie multi-agents n'est pas une option de traitement, (2) pour le traitement des patients adultes atteints d'un LAGCs récidivant ou réfractaire, (3) pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome hodgkinien CD30+ présentant un risque accru de rechute ou de progression après une AGCS, (4) pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome cutané à cellules T (LCCT) CD30+ après au moins un traitement systémique antérieur et (5) pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome hodgkinien de stade IV CD30+ non précédemment traité en association avec de l'AVD.

ADCETRIS a reçu une autorisation de commercialisation des autorités réglementaires dans plus de 70 pays pour le traitement du lymphome hodgkinien et du LAGCs récidivants ou réfractaires. Veuillez consulter ci-dessous les informations importantes relatives à l'innocuité.

ADCETRIS est en cours d'évaluation générale dans le cadre de plus de 70 essais cliniques, dont une étude de Phase 3 sur le lymphome hodgkinien en première intention (ECHELON-1) et une autre étude de Phase 3 sur les lymphomes périphériques à cellules T CD30 positif en première intention (ECHELON-2), ainsi que des essais pour de nombreux types additionnels de malignités exprimant l'antigène CD30.

Seattle Genetics et Takeda développent conjointement ADCETRIS. Selon les termes de l'accord de collaboration, Seattle Genetics possède les droits de commercialisation d'ADCETRIS aux États-Unis et au Canada, et Takeda, dans le reste du monde. Seattle Genetics et Takeda financent conjointement les coûts de développement d'ADCETRIS, à proportions égales, sauf au Japon où Takeda assume l'entière responsabilité de ces coûts.

Informations importantes relatives à l'innocuité pour ADCETRIS (brentuximab védotine) (Union européenne)

Veuillez-vous référer au résumé des caractéristiques du produit avant de le prescrire.

CONTRE-INDICATIONS

ADCETRIS est contre-indiqué chez les patients hypersensibles au brentuximab védotine ou à ses excipients. En outre, l'utilisation combinée d'ADCETRIS et de bléomycine entraîne une toxicité pulmonaire.

AVERTISSEMENTS SPÉCIAUX ET PRÉCAUTIONS

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP): Une réactivation du virus John Cunningham (JCV) entraînant une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et la mort peut survenir chez les patients traités par ADCETRIS. On a signalé des cas de LEMP chez des patients ayant reçu ADCETRIS après plusieurs protocoles de chimiothérapie antérieurs. La LEMP est une maladie démyélisante rare du système nerveux central qui résulte d'une réactivation d'un virus John Cunningham (JCV) latent, dont l'issue est souvent fatale.

Surveiller étroitement les patients pour vérifier l'apparition ou l'aggravation de signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux pouvant être évocateurs d'une LEMP. L'évaluation suggérée de la LEMP inclut une consultation en neurologie, une imagerie par résonance magnétique rehaussée avec du gadolinium du cerveau et une analyse du liquide céphalorachidien pour l'ADN du virus John Cunningham par amplification en chaîne par polymérase, ou une biopsie du cerveau avec preuve de JCV. Un test PCR négatif du JCV ne permet pas d'exclure une LEMP. Un suivi et une évaluation supplémentaires peuvent être justifiés si aucun diagnostic de remplacement ne peut être établi. Suspendre l'administration d'ADCETRIS en cas de suspicion de LEMP et l'arrêter définitivement si un diagnostic de LEMP est confirmé.

Être attentif aux symptômes de LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (par ex. des symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques).

Pancréatite: Des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients traités par ADCETRIS. Des issues fatales ont été signalées. Les patients doivent être étroitement surveillés pour vérifier l'apparition ou l'aggravation de douleurs abdominales, qui pourraient laisser penser à une pancréatite aiguë. L'évaluation du patient peut inclure un examen médical, une évaluation en laboratoire pour l'amylase sérique et la lipase sérique, ainsi qu'une imagerie abdominale telle une échographie, ainsi que d'autres mesures diagnostiques appropriées. ADCETRIS doit être suspendu en cas de suspicion de pancréatite aiguë. Cesser l'administration d'ADCETRIS si un diagnostic de pancréatite aiguë est confirmé.

Toxicité pulmonaire: Des cas de toxicité pulmonaire, dont certains avec une issue fatale, incluant la pneumonite, la maladie pulmonaire interstitielle et le syndrome de détresse respiratoire aiguë, ont été signalés chez des patients traités par ADCETRIS. Bien qu'aucune association causale avec ADCETRIS n'ait été établie, le risque de toxicité pulmonaire ne peut être écarté. Évaluer sans attendre et traiter de manière appropriée les symptômes pulmonaires nouveaux ou s'aggravant (par ex. toux ou dyspnée). Envisager la suspension de l'administration durant l'évaluation et jusqu'à amélioration des symptômes.

Infections graves et opportunistes: Des infections graves telles la pneumonie, la bactériémie à staphylocoque, la septicémie/le choc septique (potentiellement mortelles) et le zona, ainsi que des infections opportunistes telles la pneumonie Pneumocystis jiroveci et la candidose orale, ont été signalées chez des patients traités par ADCETRIS. Surveiller étroitement les patients pendant le traitement pour vérifier l'apparition potentielle d'infections graves et opportunistes.

Réactions liées à la perfusion: Des réactions liées à la perfusion, immédiates et différées, ainsi que des cas d'anaphylaxie, ont été signalées avec ADCETRIS. Surveiller attentivement les patients pendant et après une perfusion. Si une anaphylaxie se manifeste, cesser immédiatement et définitivement l'administration d'ADCETRIS, et administrer un traitement médical approprié. En cas de réaction liée à la perfusion, interrompre la perfusion et procéder à une prise en charge médicale appropriée. La perfusion peut être redémarrée avec un débit plus lent après disparition des symptômes. Les patients ayant déjà été victimes d'une réaction liée à la perfusion doivent faire l'objet d'une prémédication lors des perfusions ultérieures. Les réactions liées à la perfusion sont plus fréquentes et plus graves chez les patients possédant des anticorps anti-ADCETRIS.

Syndrome de lyse tumorale (SLT): Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été signalés avec ADCETRIS. Les patients atteints d'une tumeur proliférant rapidement et une masse tumorale importante présentent un risque de SLT. Ces patients doivent être étroitement surveillés et gérés conformément aux meilleures pratiques médicales.

Neuropathie périphérique (NP): Le traitement par ADCETRIS peut provoquer une NP, de nature sensorielle et motrice. Une NP causée par ADCETRIS est généralement cumulative et réversible dans la plupart des cas. Surveiller l'apparition chez les patients de symptômes de NP tels l'hypoesthésie, l'hyperesthésie, la paresthésie, l'inconfort, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une NP, les patients peuvent nécessiter un report et une réduction de dose voire l'arrêt du traitement par ADCETRIS.

Toxicités hématologiques: ADCETRIS est susceptible de provoquer une anémie de grade 3 ou 4, une thrombocytopénie ou une neutropénie prolongée (de durée égale ou supérieure à une semaine) de grade 3 ou 4. Procéder à une numération globulaire complète avant l'administration de chaque dose.

Neutropénie fébrile: Des cas de neutropénie fébrile ont été signalés avec ADCETRIS. Surveiller les numérations globulaires avant l'administration de chaque dose de traitement. Surveiller étroitement les patients pour déceler tout signe de fièvre et les traiter conformément aux meilleures pratiques médicales en cas d'apparition d'une neutropénie fébrile.

Lorsqu'ADCETRIS est administré en combinaison avec un traitement AVD, une prophylaxie primaire avec facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) est recommandée pour tous les patients à compter de la première dose.

Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ): Des cas de SSJ et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été signalés avec ADCETRIS. Des issues fatales ont été signalées. Cesser le traitement par ADCETRIS en cas d'apparition de SSJ ou de NET et administrer un traitement médical approprié.

Complications gastro-intestinales: Des complications gastro-intestinales, dont certaines avec une issue fatale, ont été signalées avec ADCETRIS; elles incluent des cas d'occlusion intestinale, d'iléus, d'entérocolite, de colite neutropénique, d'érosion, d'ulcère, de perforation et d'hémorragie. Évaluer et traiter rapidement les patients en cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes gastro-intestinaux.

Hépatotoxicité: Des élévations des taux d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) ont été signalées avec ADCETRIS. Des cas graves d'hépatotoxicité, dont certains avec une issue fatale, sont également survenus. Une maladie hépatique préexistante, des comorbidités et des médicaments concomitants sont également susceptibles d'accroître les risques. Vérifier la fonction hépatique avant de débuter le traitement et surveiller régulièrement l'élévation des taux d'enzymes hépatiques chez les patients recevant ADCETRIS. Les patients présentant une hépatotoxicité peuvent nécessiter un report de dose, une modification de dose voire l'abandon de la prise d'ADCETRIS.

Hyperglycémie: Des cas d'hyperglycémie ont été signalés lors des essais chez des patients présentant un indice de masse corporelle (IMC) élevé, avec ou sans antécédents de diabète sucré. Surveiller attentivement le taux de glucose sérique chez les patients victimes d'un événement d'hyperglycémie. Un traitement antidiabétique doit être administré le cas échéant.

Insuffisance rénale et hépatique: Il n'existe encore qu'une expérience limitée avec les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique. Les données disponibles indiquent que la clairance AMME pourrait être affectée par une insuffisance rénale sévère, une insuffisance hépatique et par de faibles concentrations d'albumine sérique.

LCCT CD30+: La taille de l'effet du traitement dans les sous-types de LCCT CD30+ autres que la mycose fongoïde (FM) et le lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules (LcpAGC) n'est pas clairement établie en raison de l'absence de données probantes de grande qualité. Dans deux études de phase II à groupe unique portant sur ADCETRIS, l'activité de la maladie a été montrée dans les sous-types syndrome de Sézary, papulose lymphomatoïde et histologie de LCCT mixte. Ces données suggèrent que l'efficacité et l'innocuité peuvent être extrapolées à d'autres sous-types de LCCT CD30+. Évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque pour le patient, et procéder avec prudence avec les autres types de LCCT CD30+.

Teneur en sodium des excipients: Ce médicament présente une teneur maximale de 13,2 mg de sodium par dose, ce qui représente 0,7% de la dose journalière maximale recommandée par l'OMS pour un adulte (2 g de sodium).

INTERACTIONS

Les patients recevant un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P simultanément au traitement par ADCETRIS peuvent présenter un risque accru de neutropénie. En cas de développement d'une neutropénie, se référer aux recommandations posologiques pour la neutropénie (voir le résumé des caractéristiques du produit, section 4.2). L'administration conjointe d'ADCETRIS avec un inducteur du CYP3A4 n'a pas modifié l'exposition plasmatique d'ADCETRIS, mais il a semblé réduire les concentrations plasmatiques des métabolites d'AMME ayant pu être analysées. ADCETRIS ne devrait pas modifier l'exposition à des médicaments métabolisés par les enzymes CYP3A4.

GROSSESSE: Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser deux méthodes de contraception efficaces durant un traitement par ADCETRIS, et jusqu'à 6 mois après celui-ci. On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation d'ADCETRIS chez la femme enceinte. Cependant, des études réalisées sur des animaux ont montré une toxicité reproductive. Ne pas utiliser ADCETRIS pendant la grossesse, à moins que les avantages pour la mère ne l'emportent sur les risques potentiels pour le foetus.

LACTATION (allaitement): Il n'existe aucune donnée sur l'excrétion éventuelle d'ADCETRIS ou de ses métabolites dans le lait humain. Le risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut donc être exclu. En raison de ce risque potentiel, la décision doit être prise de cesser l'allaitement ou d'abandonner/renoncer au traitement par ADCETRIS.

FERTILITÉ: Dans les études non cliniques, le traitement par ADCETRIS a présenté une toxicité testiculaire; il est donc susceptible d'altérer la fertilité masculine. Conseiller aux hommes traités par ADCETRIS de ne pas concevoir d'enfant au cours du traitement, et jusqu'à six mois après la dernière dose.

Effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines : ADCETRIS peut exercer une influence mineure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Monothérapie: Les effets indésirables les plus fréquents (?10 %) ont été les suivants : infections, neuropathie sensorielle périphérique, nausées, fatigue, diarrhée, pyrexie, infection des voies respiratoires supérieures, neutropénie, éruptions cutanées, toux, vomissements, arthralgie, neuropathie motrice périphérique, réactions liées à la perfusion, prurit, constipation, dyspnée, perte de poids, myalgie et douleurs abdominales. Des réactions indésirables graves aux médicaments se sont produites chez 12% des patients. La fréquence des réactions indésirables graves uniques au médicament a été inférieure ou égale à 1%. Les événements indésirables ont conduit à l'interruption du traitement chez 24% des patients.

Thérapie combinée: Dans l'étude portant sur ADCETRIS en tant que thérapie combinée, avec un traitement AVD, impliquant 662 patients atteints d'un lymphome hodgkinien encore jamais traité, les réactions indésirables les plus courantes (? 10%) ont été: neutropénie, nausée, constipation, vomissements, fatigue, neuropathie périphérique sensorielle, diarrhée, pyrexie, alopécie, neuropathie motrice périphérique, perte de poids, douleurs abdominales, anémie, stomatite, neutropénie fébrile, douleurs osseuses, insomnie, perte d'appétit, toux, céphalées, arthralgie, douleurs dorsales, dyspnée, myalgie, infection des voies respiratoires supérieures, augmentation de l'alanine-aminotransférase. Les réactions indésirables graves se sont produites chez 36% des patients. Les réactions indésirables graves survenues chez ? 3% des patients comprenaient la neutropénie fébrile (17%), la pyrexie (6%) et la neutropénie (3%). Les événements indésirables ont conduit à l'interruption du traitement chez 13% des patients.

Informations importantes en matière d'innocuité pour ADCETRIS (brentuximab védotine) (États-Unis)

AVERTISSEMENT ENCADRÉ

LEUCOENCÉPHALOPATHIE MULTIFOCALE PROGRESSIVE (LEMP): une infection au virus JC entraînant une LEMP ainsi que le décès peuvent survenir chez les patients traités par ADCETRIS.

Contre-indication

Utilisation conjointe d'ADCETRIS et de bléomycine en raison d'une toxicité pulmonaire (par ex. infiltrat interstitiel et/ou inflammation).

Avertissements et précautions

Effets indésirables les plus courants (?20 % dans quelque étude que ce soit)

Neuropathie périphérique, fatigue, nausée, diarrhée, neutropénie, infection des voies respiratoires supérieures, pyrexie, constipation, vomissements, alopécie, perte de poids, douleur abdominale, anémie, stomatite, lymphopénie et mucosite.

Interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peut potentiellement affecter l'exposition à l'auristatine monométhyle E (AMME).

Utilisation dans des populations particulières

Insuffisance hépatique modérée ou sévère ou insuffisance rénale sévère : augmentation de l'exposition à l'AMME et des réactions indésirables. Éviter l'utilisation de ce médicament.

Conseiller aux hommes ayant des partenaires sexuelles féminines en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement par ADCETRIS, et pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose d'ADCETRIS.

Conseiller aux patientes de signaler immédiatement toute grossesse et d'éviter l'allaitement pendant la prise d'ADCETRIS.

Pour prendre connaissance d'importantes informations supplémentaires en matière d'innocuité, y compris l'ENCADRÉ, veuillez consulter les informations de prescription complètes d'ADCETRIS sur www.seattlegenetics.com ou sur http://www.ADCETRIS.com.

À propos de l'ALUNBRIG® (brigatinib)

ALUNBRIG est un médicament anticancéreux ciblé découvert par ARIAD Pharmaceuticals, Inc., société rachetée par Takeda en février 2017.

ALUNBRIG a reçu la désignation de traitement révolutionnaire de la FDA pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC ALK+ dont les tumeurs sont résistantes au crizotinib, et a reçu la désignation de médicament orphelin de la FDA pour le traitement des CPNPC ALK+, ROS1+ et EGFR+.

Le programme de développement clinique du brigatinib renforce davantage l'engagement continu de Takeda à mettre au point des thérapies innovantes pour les personnes atteintes d'un CPNPC ALK+ à travers le monde et les professionnels de santé qui les traitent. Le programme complet comprend les essais cliniques suivants :

Pour en savoir plus au sujet des essais cliniques sur le brigatinib, veuillez visiter www.clinicaltrials.gov.

IMPORTANTES INFORMATIONS SUR L'INNOCUITÉ

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/Pneumonite : Des réactions indésirables graves, mettant en jeu le pronostic vital ou mortelles, de nature pulmonaire et évoquant la maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite, sont survenues avec ALUNBRIG. Dans l'essai ALTA (ALTA), une MPI/pneumonite est survenue chez 3,7 % des patients dans le groupe à 90 mg (dose quotidienne unique de 90 mg) et chez 9,1 % des patients dans le groupe 90?180 mg (dose quotidienne unique de 180 mg après une période préparatoire de sept jours à 90 mg en dose quotidienne unique). Des réactions indésirables évoquant une possible MPI/pneumonite sont survenues précocement (dans un délai de 9 jours après avoir commencé la prise d'ALUNBRIG ; délai d'apparition médian de 2 jours) chez 6,4 % des patients, des réactions de grade 3 ou 4 survenant chez 2,7 % d'entre eux. Surveiller l'apparition ou l'aggravation de symptômes respiratoires (par ex. dyspnée, toux, etc.), en particulier durant la première semaine de prise d'ALUNBRIG. Ne pas administrer ALUNBRIG à un patient présentant des symptômes respiratoires nouveaux ou s'aggravant, et évaluer rapidement pour détecter une MPI/pneumonite ou d'autres causes de symptômes respiratoires (per ex. embolie pulmonaire, progression tumorale ou pneumonie infectieuse). Pour une MPI/pneumonite de grade 1 ou 2, vous pouvez soit reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose après récupération jusqu'au niveau de base, soit arrêter définitivement l'administration du médicament. Arrêter définitivement l'administration d'ALUNBRIG en cas de MPI/pneumonite de grade 3 ou 4, ou de retour d'une MPI/pneumonite de grade 1 ou 2.

Hypertension : Durant l'essai ALTA, une hypertension a été signalée chez 11 % des patients du groupe à 90 mg ayant reçu ALUNBRIG et chez 21 % des patients du groupe 90?180 mg. Une hypertension de grade 3 s'est produite chez 5,9 % de l'ensemble des patients. Contrôler la tension artérielle avant un traitement par ALUNBRIG. Surveiller la tension artérielle après 2 semaines, puis au moins une fois par mois durant un traitement par ALUNBRIG. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas d'hypertension de grade 3 malgré un traitement antihypertenseur optimal. Après résolution ou amélioration jusqu'au grade 1, reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose. Envisager un arrêt définitif du traitement par ALUNBRIG en cas d'hypertension de grade 4 ou de réapparition d'une hypertension de grade 3. Soyez prudent en cas d'administration d'ALUNBRIG en combinaison avec des agents antihypertenseurs causant une bradycardie.

Bradycardie : Une bradycardie peut subvenir avec ALUNBRIG. Durant l'essai ALTA, des rythmes cardiaques inférieurs à 50 battements par minute se sont produits chez 5,7 % des patients du groupe à 90 mg et chez 7,6 % des patients du groupe 90?180 mg. Une bradycardie de grade 2 s'est produite chez 1 (0,9 %) patient du groupe à 90 mg. Surveiller la fréquence cardiaque et la tension artérielle durant un traitement par ALUNBRIG. Surveiller plus fréquemment les patients si l'utilisation concomitante d'un médicament connu pour causer de la bradycardie ne peut être évitée. En cas de bradycardie symptomatique, arrêter l'administration d'ALUNBRIG et évaluer les médications concomitantes qui sont connues pour causer de la bradycardie. Si un médicament concomitant connu pour causer de la bradycardie est identifié et son administration interrompue ou ajustée, reprendre l'administration d'ALUNBRIG au même dosage après disparition de la bradycardie symptomatique ; sinon, réduire la dose d'ALUNBRIG après disparition de la bradycardie symptomatique. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas de bradycardie potentiellement mortelle si aucun médicament contribuant concomitant n'est identifié.

Troubles visuels : Durant l'essai ALTA, des réactions indésirables conduisant à des troubles visuels, notamment une vision floue, une diplopie et une acuité visuelle réduite, ont été signalées chez 7,3 % des patients traités avec ALUNBRIG dans le groupe à 90 mg et chez 10 % des patients dans le groupe 90?180 mg. Un oedème maculaire de grade 3 et une cataracte se sont produits chez un patient chacun du groupe 90?180 mg. Conseiller aux patients de signaler tout symptôme visuel. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG et demander une évaluation ophtalmologique pour les patients présentant des symptômes visuels nouveaux ou s'aggravant, de grade 2 ou d'une gravité supérieure. Après récupération des troubles visuels de grade 2 ou 3 jusqu'au grade 1 ou au niveau de référence, reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose. Arrêter définitivement le traitement par ALUNBRIG en cas de troubles visuels de grade 4.

Élévation de la créatine phosphokinase (CPK) : Durant l'essai ALTA, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK) s'est produite chez 27 % des patients recevant ALUNBRIG dans le groupe à 90 mg et chez 48 % des patients dans le groupe 90?180 mg. L'incidence de l'élévation de la CPK de grade 3 ou 4 était de 2,8 % dans le groupe à 90 mg et de 12 % dans le groupe 90?180 mg. Une réduction de dose en raison d'une élévation de la CPK a été effectuée chez 1,8 % des patients dans le groupe à 90 mg et chez 4,5 % de ceux du groupe 90?180 mg. Conseiller aux patients de signaler toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Surveiller les niveaux de CPK durant un traitement par ALUNBRIG. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation de la CPK de grade 3 ou 4. Après résolution ou récupération au grade 1 ou au niveau de référence, reprendre l'administration d'ALUNBRIG à la même dose ou à une dose réduite.

Élévation des enzymes pancréatiques : Durant l'essai ALTA, une élévation de l'amylase s'est produite chez 27 % des patients du groupe à 90 mg et chez 39 % des patients du groupe 90?180 mg. Une élévation de la lipase s'est produite chez 21 % des patients du groupe à 90 mg et chez 45 % des patients du groupe 90?180 mg. Une élévation de l'amylase de grade 3 ou 4 s'est produite chez 3,7 % des patients du groupe à 90 mg et chez 2,7 % des patients du groupe 90?180 mg. Une élévation de la lipase de grade 3 ou 4 s'est produite chez 4,6 % des patients du groupe à 90 mg et chez 5,5 % des patients du groupe 90?180 mg. Surveiller la lipase et l'amylase durant un traitement par ALUNBRIG. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation des enzymes pancréatiques de grade 3 ou 4. Après résolution ou récupération au grade 1 ou au niveau de référence, reprendre l'administration d'ALUNBRIG à la même dose ou à une dose réduite.

Hyperglycémie : Durant l'essai ALTA, 43 % des patients ayant reçu ALUNBRIG ont souffert d'une hyperglycémie nouvelle ou s'aggravant. Une hyperglycémie de grade 3, basée sur une évaluation en laboratoire des niveaux de glycémie à jeun, s'est produite chez 3,7 % des patients. Deux patients sur 20 (10 %) atteints de diabète ou d'intolérance au glucose au départ ont eu besoin de commencer une insulinothérapie durant l'administration d'ALUNBRIG. Évaluer la glycémie à jeun avant de commencer l'administration d'ALUNBRIG et la surveiller périodiquement par la suite. Débuter ou optimiser l'administration de médicaments anti-hyperglycémiques, en fonction des besoins. Si un contrôle approprié de l'hyperglycémie ne peut être obtenu avec une gestion médicale optimale, arrêter l'administration d'ALUNBRIG jusqu'à obtention d'un contrôle approprié de l'hyperglycémie, et envisager la réduction du dosage d'ALUNBRIG ou l'arrêt définitif du médicament.

Toxicité embryo-foetale : Sur la base de son mécanisme d'action et des résultats obtenus sur les animaux, ALUNBRIG peut nuire au foetus en cas d'administration à la femme enceinte. Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'ALUNBRIG chez la femme enceinte. Informer les femmes enceintes du risque potentiel pour le foetus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception non hormonal efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement, et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose d'ALUNBRIG.

EFFETS INDÉSIRABLES

Des réactions indésirables graves se sont produites chez 38 % des patients dans le groupe à 90 mg et chez 40 % des patients dans le groupe 90?180 mg. Les réactions indésirables graves les plus courantes ont été la pneumonie (5,5 % au total, 3,7 % dans le groupe à 90 mg et 7,3 % dans le groupe 90?180 mg) et la MPI/pneumonite (4,6 % au total, 1,8 % dans le groupe à 90 mg et 7,3 % dans le groupe 90?180 mg). Des réactions indésirables mortelles se sont produites chez 3,7 % des patients et ont pris les formes suivantes : une pneumonie (2 patients), un décès soudain, une dyspnée, une insuffisance respiratoire, une embolie pulmonaire, une méningite bactérienne et une infection urinaire (1 patient pour chaque affection).

Les réactions indésirables les plus communes (?25 %) dans le groupe à 90 mg ont été la nausée (33 %), la fatigue (29 %), les céphalées (28 %) et la dyspnée (27 %) et, dans le groupe 90?180 mg, la nausée (40 %), la diarrhée (38 %), la fatigue (36 %), la toux (34 %) et les céphalées (27 %).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Inhibiteurs du CYP3A: Éviter l'administration concomitante d'ALUNBRIG et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A. Éviter les pamplemousses et le jus de pamplemousse car ils pourraient également augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d'ALUNBRIG.

Inducteurs du CYP3A : Éviter l'administration concomitante d'ALUNBRIG et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A. Si l'administration concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, augmenter la dose d'ALUNBRIG

Substrats du CYP3A : L'administration concomitante d'ALUNBRIG et de substrats sensibles du CYP3A, y compris des contraceptifs hormonaux, peut provoquer une réduction des concentrations et une perte d'efficacité des substrats sensibles du CYP3A.

UTILISATION DANS DES POPULATIONS PARTICULIÈRES

Grossesse : ALUNBRIG peut nuire au foetus. Informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel pour le foetus.

Allaitement : Il n'existe aucune donnée sur la sécrétion de brigatinib dans le lait maternel ni sur ses effets sur le nourrisson allaité ou la production de lait. En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, il faut conseiller aux femmes allaitantes de ne pas allaiter pendant un traitement par ALUNBRIG.

Femmes et hommes en âge de procréer :

Test de grossesse : Confirmer une éventuelle grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de débuter un traitement par ALUNBRIG

Contraception : Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception non hormonal efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose.

Stérilité : ALUNBRIG peut provoquer une réduction de la fertilité chez les hommes.

Utilisation pédiatrique : L'innocuité et l'efficacité d'ALUNBRIG chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique : Les études cliniques sur ALUNBRIG ne comprenaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique ou rénale : Aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée ou une insuffisance rénale légère ou modérée. Réduire la dose d'ALUNBRIG pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère.

Veuillez consulter les informations de prescription complètes pour les États-Unis concernant ALUNBRIG sur le site www.ALUNBRIG.com

À propos des comprimés d'ICLUSIG® (ponatinib)

ICLUSIG est un inhibiteur de la kinase ciblant principalement la protéine BCR-ABL1, une tyrosine-kinase anormale qui est exprimée dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) et la leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif (LLA Ph+). ICLUSIG est un médicament anticancéreux développé à l'aide d'une plateforme de conception médicamenteuse computationnelle et structurelle, spécialement conçu pour inhiber l'activité de la protéine BCR-ABL1 et de ses mutations. ICLUSIG cible non seulement la protéine BCR-ABL1 native, mais également les mutations entraînant une résistance au traitement par BCR-ABL1, y compris la mutation T315I, la plus résistante. ICLUSIG est le seul ITK homologué démontrant une activité contre la mutation gatekeeper T315I de la protéine BCR-ABL1Cette mutation a été associée à une résistance à tous les autres ITK approuvés. ICLUSIG, qui a reçu une approbation totale de la FDA en novembre 2016, est également approuvé dans l'UE, en Australie, en Suisse, en Israël, au Canada et au Japon.

Aux États-Unis, ICLUSIG est indiqué pour le:

Restrictions d'utilisation : ICLUSIG n'est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des patients souffrant d'une LMC en phase chronique récemment diagnostiquée.

INFORMATIONS IMPORTANTES CONCERNANT L'INNOCUITÉ D'ICLUSIG (ponatinib) (ÉTATS-UNIS)

MISE EN GARDE : OCCLUSION ARTÉRIELLE, THROMBOEMBOLIE VEINEUSE, INSUFFISANCE CARDIAQUE et HÉPATOTOXICITÉ

Veuillez consulter les informations de prescription complètes pour prendre connaissance de l'intégralité de la mise en garde encadrée.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Occlusions artérielles : Chez au moins 35 % des patients traités par ICLUSIG dans les essais de phases 1 et 2, des occlusions artérielles ont été observées, y compris des cas mortels d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de sténose des gros vaisseaux du cerveau et de maladie vasculaire périphérique sévère. Dans l'essai de phase 2, 33 % des patients (150 sur 449) traités par ICLUSIG ont subi un événement d'occlusion artérielle de type cardiovasculaire (21 %), vasculaire périphérique (12 %) ou cérébrovasculaire (9 %) ; certains patients ont subi plus d'un type d'événement. Des événements mortels ou mettant la vie en danger sont survenus dans les 2 semaines suivant le début du traitement, à des doses quotidiennes de seulement 15 mg. ICLUSIG est également susceptible de provoquer une occlusion vasculaire récurrente ou multi-sites. Des patients ont dû subir des interventions de revascularisation. Le délai médian d'apparition des premiers événements d'occlusion artérielle de type cardiovasculaire, cérébrovasculaire et périphérique était de 193, 526 et 478 jours, respectivement. Des patients avec ou sans facteur de risque cardiovasculaire, certains âgés de 50 ans ou moins, ont subi ces événements. Les facteurs de risque les plus courants observés avec ces événements ont été l'hypertension, l'hyperlipidémie et des antécédents de maladie cardiaque. Les événements d'occlusion artérielle étaient plus fréquents avec l'âge et chez les patients présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie. Chez les patients soupçonnés de développer des événements d'occlusion artérielle, il convient d'interrompre ou d'arrêter la prise d'ICLUSIG.

Thromboembolie veineuse : Des événements thromboemboliques veineux sont survenus chez 6 % des patients (25/449) traités par Iclusig avec un taux d'incidence de 5 % (13/270 LMC-PC), 4 % (3/85 LMC-PA), 10 % (6/62 LMC-PB) et 9 % (3/32 LLA Ph+). Parmi ces événements, on peut citer : la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire, la thrombophlébite superficielle et la thrombose veineuse rétinienne avec perte de la vision. Envisager une modification de la dose ou l'interruption de la prise d'ICLUSIG chez les patients développant une thromboembolie veineuse sévère.

Insuffisance cardiaque : Des insuffisances cardiaques mortelles ou sévères ou des dysfonctionnements du ventricule gauche sont survenus chez 6 % des patients (29 sur 449) traités par ICLUSIG. Neuf pour cent des patients (39 sur 449) ont été victimes d'une insuffisance cardiaque ou d'un dysfonctionnement du ventricule gauche, tous grades confondus. Les événements de type insuffisance cardiaque les plus fréquemment signalés ont été l'insuffisance cardiaque congestive et une diminution de la fraction d'éjection (14 patients chacune ; 3 %). Surveiller l'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque et traiter selon les indications cliniques, notamment par interruption de la prise d'ICLUSIG. Envisager l'interruption du traitement en cas d'apparition d'une insuffisance cardiaque sévère.

Hépatotoxicité : ICLUSIG peut provoquer une hépatotoxicité, incluant une insuffisance hépatique et le décès. Une insuffisance hépatique fulminante conduisant au décès est survenue chez un patient dans la première semaine suivant le début de la prise d'ICLUSIG. Deux autres cas mortels d'insuffisance hépatique aiguë sont survenus. Les cas mortels sont survenus chez des patients atteints d'une LMC-PB ou d'une LLA Ph+. Des cas d'hépatotoxicité sévère sont survenus dans toutes les cohortes de maladies, avec 11 % des patients (50 sur 449) subissant une hépatotoxicité de grade 3 ou 4. Les formes d'hépatotoxicité les plus courantes ont été des élévations de l'ASAT ou de l'ALAT (54 % tous grades confondus, 8 % de grade 3 ou 4, 5 % n'ont pas connu d'inversion au dernier suivi ), de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Des événements hépatotoxiques ont été observés chez 29 % des patients. Le délai médian d'apparition d'une hépatotoxicité était de 3 mois. Surveiller la fonction hépatique au niveau de référence, puis au moins une fois par mois ou selon les indications cliniques. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d'ICLUSIG selon les indications cliniques.

Hypertension : Une élévation de la pression artérielle (PA) systolique ou diastolique, liée au traitement, est survenue chez 68 % des patients (306 sur 449) traités par ICLUSIG. Cinquante-trois patients (12 %) ont subi comme effet indésirable grave une hypertension symptomatique liée au traitement, dont une crise hypertensive. Les patients peuvent nécessiter une intervention clinique urgente en raison d'une hypertension associée à la confusion, aux maux de tête, aux douleurs thoraciques ou à un essoufflement. Chez les patients avec une PA systolique initiale < 140 mm Hg et une PA diastolique initiale < 90 mm Hg, 80 % (229 sur 285) ont subi une hypertension liée au traitement ; 44 % (124 sur 285) ont développé une hypertension de stade 1 et 37 % ont développé une hypertension de stade 2. Sur 132 patients présentant une hypertension de stade 1 en début de traitement, 67 % (88 sur 132) ont développé une hypertension de stade 2. Les élévations de la pression artérielle doivent être surveillées et prises en charge durant un traitement par ICLUSIG et il convient de traiter l'hypertension pour normaliser la pression artérielle. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d'ICLUSIG si l'hypertension ne peut être maîtrisée par des médicaments. En cas de détérioration significative, d'hypertension labile ou résistante au traitement, interrompre le traitement et envisager un diagnostic de sténose artérielle rénale.

Pancréatite : Une pancréatite est survenue chez 7 % des patients (31 sur 449, 6 % de niveau grave ou de grade 3/4) traités par ICLUSIG. L'incidence d'une élévation de la lipase liée au traitement était de 42 % (16 % de grade 3 ou supérieur). La pancréatite a conduit à la suspension ou à l'interruption du traitement chez 6 % des patients (26 sur 449). Le délai médian d'apparition d'une pancréatite était de 14 jours. Vingt-trois des 31 cas de pancréatite se sont résorbés dans un délai de deux semaines suite à une interruption du traitement ou à une réduction de dose. Vérifier la lipase sérique toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, puis mensuellement ou selon les indications cliniques. Envisager un contrôle supplémentaire de la lipase sérique chez les patients présentant des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Il peut s'avérer nécessaire d'interrompre le traitement ou de réduire la dose. Dans les cas où les élévations de la lipase sont accompagnées de symptômes abdominaux, interrompre le traitement par ICLUSIG et évaluer les patients pour déceler une éventuelle pancréatite. Ne pas envisager la reprise d'ICLUSIG avant disparition complète des symptômes chez les patients et un retour à un taux de lipase inférieur à 1,5 fois la LSN.

Toxicité accrue en cas de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée : Lors d'un essai clinique prospectif randomisé sur le traitement de première intention chez des patients atteints de LMC en phase chronique (PC) nouvellement diagnostiquée, une dose quotidienne de 45 mg d'ICLUSIG en monothérapie a multiplié par deux le risque d'effets indésirables graves par rapport à une dose quotidienne de 400 mg d'imatinib en monothérapie. La durée médiane d'exposition au traitement était inférieure à 6 mois. L'essai a été interrompu pour des raisons de sécurité en octobre 2013. Des occlusions et thromboses artérielles et veineuses sont survenues au moins deux fois plus souvent dans le groupe ICLUSIG que dans le groupe imatinib. En comparaison des patients traités par imatinib, ceux traités par ICLUSIG ont affiché une incidence supérieure de myélosuppression, de pancréatite, d'hépatotoxicité, d'insuffisance cardiaque, d'hypertension et de troubles des tissus cutanés et sous-cutanés. ICLUSIG n'est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des patients souffrant d'une LMC en phase chronique récemment diagnostiquée.

Neuropathie : Des cas de neuropathie périphérique et crânienne sont survenus chez des patients traités par ICLUSIG. Au total, 20 % des patients (90 sur 449) traités par ICLUSIG ont subi un événement de neuropathie périphérique, tous grades confondus (2 %, grade 3/4). Les neuropathies périphériques les plus courantes signalées ont été la paresthésie (5 %, 23 patients sur 449), la neuropathie périphérique (4 %, 19 sur 449), l'hypoesthésie (3 %, 15 sur 449), la dysgueusie (2 %, 10 sur 449), la faiblesse musculaire (2 %, 10 sur 449) et l'hyperesthésie (1 %, 5 sur 449). Une neuropathie crânienne s'est développée chez 2 % des patients (10 sur 449) traités par ICLUSIG (< 1 %, 3 patients sur 449 - grade 3/4). Parmi les patients ayant développé une neuropathie, l'affection s'est manifestée au cours du premier mois du traitement chez 26 % d'entre eux (23 sur 90). Surveiller l'apparition de symptômes de neuropathie comme l'hypoesthésie, l'hyperesthésie, la paresthésie, l'inconfort, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. Envisager d'interrompre le traitement par ICLUSIG et surveiller l'apparition de signes de neuropathie.

Toxicité oculaire : Des cas graves de toxicité oculaire ayant entraîné une cécité ou une vision floue sont survenus chez des patients traités par ICLUSIG. Des cas de toxicité rétinienne, y compris d'oedème maculaire, d'occlusion veineuse rétinienne et d'hémorragie rétinienne, ont été observés chez 2 % des patients traités par ICLUSIG. Une irritation conjonctivale, une érosion ou abrasion cornéenne, une sécheresse oculaire, une conjonctivite, une hémorragie conjonctivale, une hyperémie et un oedème ou des douleurs oculaires se sont produits chez 14 % des patients. Une vision trouble s'est manifestée chez 6 % des patients. Parmi les autres toxicités oculaires, on peut citer des cas de cataracte, d'oedème périorbital, de blépharite, de glaucome, d'oedème des paupières, d'hyperémie oculaire, d'iritis, d'iridocyclite et de kératite ulcéreuse. Réaliser des examens complets de la vue en début de traitement, puis périodiquement au cours du traitement.

Hémorragie : Des hémorragies graves, dont certaines mortelles, sont survenues chez 6 % des patients (28 sur 449) traités par ICLUSIG. Des événements hémorragiques sont survenus chez 28 % des patients (124 sur 449). L'incidence des hémorragies graves a été supérieure chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB ou de LLA Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et hématomes sous-duraux ont été les saignements graves les plus couramment signalés, survenant chacun chez 1 % des patients (4 sur 449). La plupart des épisodes hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients présentant une thrombocytopénie de grade 4. Interrompre la prise d'ICLUSIG en cas d'hémorragie grave ou sévère et procéder à une évaluation.

Rétention hydrique : Des cas graves de rétention hydrique se sont produits chez 4 % des patients (18 sur 449) traités par ICLUSIG. Un cas d'oedème cérébral a connu une issue fatale. Parmi les événements de rétention hydrique survenus chez au moins 2 % des patients (apparus sous traitement), les cas graves incluent : l'épanchement pleural (7 sur 449, 2 %), l'épanchement péricardique (4 sur 449, 1 %) et l'oedème périphérique (2 sur 449, < 1 %).

Au total, des cas de rétention hydrique se sont produits chez 31 % des patients. Les événements de rétention hydrique les plus courants ont été l'oedème périphérique (17 %), l'épanchement pleural (8 %), l'épanchement péricardique (4 %) et l'oedème périphérique (3 %).

Surveiller l'apparition de signes de rétention hydrique et prendre en charge les patients selon les indications cliniques. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d'ICLUSIG selon les indications cliniques.

Arythmies cardiaques : Des arythmies sont survenues chez 19 % des patients (86/449) traités par ICLUSIG, parmi lesquelles 7 % (33/449) étaient de grade 3 ou supérieur. Une arythmie d'origine ventriculaire a été signalée dans 3 % (3 sur 86) de l'ensemble des cas d'arythmie, un cas étant de grade 3 ou supérieur. Des bradyarythmies symptomatiques ayant conduit à l'implantation d'un stimulateur cardiaque sont survenues chez 1 % des patients (3 sur 449) traités par ICLUSIG.

Des fibrillations auriculaires - arythmie la plus courante - sont survenues chez 7 % des patients (31 sur 449), dont environ la moitié de grade 3 ou 4. Les autres événements d'arythmie de grade 3 ou 4 incluaient des cas de syncope (9 patients, 2,0 %), de tachycardie et bradycardie (2 patients chacune, 0,4 %) et un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, un flutter auriculaire, une tachycardie supraventriculaire, une tachycardie ventriculaire, une tachycardie auriculaire, un bloc auriculoventriculaire complet, un arrêt cardiorespiratoire, une perte de connaissance et une dysfonction du noeud sinusal (1 patient chacun, 0,2 %). Chez 27 patients, l'événement a conduit à une hospitalisation.

Chez les patients présentant des signes et symptômes évoquant un rythme cardiaque lent (évanouissement, vertiges) ou un rythme cardiaque rapide (douleurs thoraciques, palpitations ou vertiges), interrompre la prise d'ICLUSIG et procéder à une évaluation.

Myélosuppression : Une myélosuppression a été signalée comme effet indésirable chez 59 % des patients (266 sur 449) traités par ICLUSIG et une myélosuppression de grade 3/4 est survenue chez 50 % des patients (226 sur 449). L'incidence de ces événements était plus fréquente chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB ou de LLA Ph+ que chez ceux atteints de LMC-PC.

Une myélosuppression sévère (de grade 3 ou 4) a été observée tôt dans le traitement, avec un délai médian d'apparition de 1 mois (durée comprise entre moins de 1 mois et 40 mois). Réaliser une numération sanguine complète toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois, puis une fois par mois par la suite ou selon les indications cliniques. Ajuster ensuite la dose en conséquence.

Syndrome de lyse tumorale : Deux patients (< 1 %, un patient atteint de LMC-PA et un autre de LMC-PB) traités par ICLUSIG ont développé un syndrome de lyse tumorale grave. Une hyperuricémie est survenue chez 7 % des patients (31 sur 449). En raison du risque de syndrome de lyse tumorale chez les patients à un stade avancé de la maladie, assurer une hydratation adéquate et traiter les taux élevés d'acide urique avant de commencer un traitement par ICLUSIG.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLEPR) : Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLEPR ? également appelé syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPPR]) ont été signalés chez des patients traités par ICLUSIG après la commercialisation du produit. Le SLEPR est un trouble neurologique pouvant présenter des signes et symptômes comme les convulsions, les maux de tête, une diminution de la vigilance, une altération du fonctionnement mental, une perte de la vision et d'autres troubles visuels et neurologiques. L'hypertension est souvent présente et le diagnostic est effectué avec des constatations positives sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau. Si le SLEPR est diagnostiqué, interrompre le traitement par ICLUSIG et ne le reprendre qu'après résolution de l'événement et seulement si le bénéfice de la poursuite du traitement l'emporte sur le risque de SLEPR.

Cicatrisation des plaies compromise et perforation gastro-intestinale : Étant donné qu'ICLUSIG peut compromettre la cicatrisation des plaies, interrompre le traitement pendant au moins une semaine avant la date prévue d'une intervention chirurgicale majeure. Une perforation gastro-intestinale grave (fistule) s'est produite chez un patient 38 jours après une cholécystectomie.

Toxicité embryo-foetale : Sur la base de son mécanisme d'action et des résultats d'études réalisées sur des animaux, ICLUSIG peut nuire au foetus en cas d'administration à une femme enceinte. Dans les études sur la reproduction animale, l'administration par voie orale du ponatinib à des rates gravides durant l'organogenèse a causé des effets néfastes sur le développement à des expositions inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée chez l'humain. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le foetus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement par ICLUSIG et pendant 3 semaines après la prise de la dernière dose.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables les plus courants : Globalement, les effets indésirables non hématologiques les plus courants (? 20 %) ont été les douleurs abdominales, les éruptions cutanées, la constipation, les céphalées, la peau sèche, l'occlusion artérielle, la fatigue, l'hypertension, la pyrexie, l'arthralgie, les nausées, la diarrhée, l'élévation de la lipase, les vomissements, la myalgie et les douleurs aux extrémités. Parmi les effets indésirables hématologiques figurent la thrombocytopénie, l'anémie, la neutropénie, la lymphopénie et la leucopénie.

Pour signaler des EFFETS INDÉSIRABLES PRÉSUMÉS, contactez Takeda au 1-844-T-1POINT (1-844-817-6468) ou la FDA au 1-800-FDA-1088 ou via le site www.fda.gov/medwatch.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Puissants inhibiteurs du CYP3A : Éviter l'utilisation concomitante d'ICLUSIG, ou réduire la dose si l'administration concomitante ne peut être évitée.

Puissants inducteurs du CYP3A : Éviter l'utilisation concomitante.

Utilisation dans des populations particulières

Femmes et hommes en âge de procréer : ICLUSIG peut nuire au foetus lorsqu'il est administré à la femme enceinte. Conseiller aux femmes d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement par ICLUSIG et pendant 3 semaines après la prise de la dernière dose. Le ponatinib est susceptible d'altérer la fertilité chez la femme et on ignore si ces effets sont réversibles. Confirmer une éventuelle grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de débuter un traitement par ICLUSIG.

Allaitement : Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant un traitement par ICLUSIG et pendant six jours après la prise de la dernière dose.

Informations de prescription pour les États-Unis : http://www.iclusig.com/pi

À propos des gélules de NINLAROtm (ixazomib)

NINLAROtm (ixazomib) est un inhibiteur oral du protéasome qui fait l'objet d'études dans le continuum des cadres de traitement du myélome multiple, ainsi que de l'amyloïdose (AL) à chaînes légères systémique. NINLARO a été approuvé par l'Agence américaine des produits alimentaires et des médicaments (la « FDA ») en novembre 2015 suite à un examen prioritaire et par la Commission européenne en novembre 2016. Aux États-Unis et en Europe, NINLARO est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints d'un myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur. NINLARO est actuellement homologué dans plus de 60 pays, dont les États-Unis, le Japon et l'Union européenne, et 10 dépôts réglementaires le concernant sont actuellement en cours d'examen. Ce fût le premier inhibiteur oral du protéasome à démarrer des essais cliniques de phase 3 et à recevoir une homologation.

L'ixazomib a reçu la désignation de médicament orphelin pour le myélome multiple, tant aux États-Unis qu'en Europe, en 2011, et pour l'amyloïdose AL, tant aux États-Unis qu'en Europe, en 2012. L'ixazomib a reçu la désignation de traitement révolutionnaire de la FDA américaine pour l'amyloïdose AL récurrente ou réfractaire, une maladie ultra-orpheline connexe, en 2014. Le ministère japonais de la santé, du travail et du bien-être a accordé la désignation de médicament orphelin à l'ixazomib en 2016 et a accordé la désignation SAKIGAKE à l'ixazomib pour l'amyloïdose AL en 2019.

Le programme exhaustif de développement clinique de l'ixazomib, TOURMALINE, inclut un total de cinq essais pivots en cours qui, ensemble, étudient de grandes populations de patients atteints de myélome multiple, et un concernant l'amyloïdose AL :

Pour de plus amples renseignements sur les études TOURMALINE recrutant activement, veuillez visiter : https://www.tourmalinetrials.com/

En plus du programme TOURMALINE, l'ixazomib est évalué dans le cadre de multiples combinaisons thérapeutiques pour diverses populations de patients dans des études entreprises à l'initiative de chercheurs au niveau mondial.

Gélules de NINLAROtm (ixazomib) : informations importantes relatives à l'innocuité au niveau mondial

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS SPÉCIALES

Thrombocytopénie : Des cas de thrombocytopénie ont été signalés avec NINLARO (28 % contre 14 % dans les régimes NINLARO et placebo, respectivement) avec des nadirs plaquettaires survenant généralement entre les jours 14 et 21 de chaque cycle de 28 jours et rétablissement au niveau de départ avant le début du cycle suivant. La thrombocytopénie n'a entraîné aucune augmentation des événements hémorragiques ou des transfusions de plaquettes. Durant un traitement par NINLARO, contrôler la numération plaquettaire au moins une fois par mois et envisager un contrôle plus fréquent lors des trois premiers cycles. Gérer avec des modifications de posologie et des transfusions de plaquettes conformément aux directives médicales standard.

Toxicités gastro-intestinales : Des toxicités gastro-intestinales ont été signalées dans les régimes NINLARO et placebo, dont la diarrhée (42 % contre 36 % respectivement), la constipation (34 % contre 25 %), les nausées (26 % contre 21 %) et les vomissements (22 % contre 11 %), exigeant occasionnellement le recours à des médicaments antidiarrhéiques et antiémétiques, accompagnés de soins de soutien.

Des cas de neuropathie périphérique ont été signalés avec NINLARO (28 % contre 21 % dans les régimes NINLARO et placebo, respectivement). L'effet indésirable le plus couramment signalé a été la neuropathie périphérique sensorielle (19 % et 14 % dans les régimes NINLARO et placebo, respectivement). La neuropathie motrice périphérique n'a été couramment signalée dans aucun des deux régimes (<1 %). Surveiller l'apparition de symptômes de neuropathie périphérique et ajuster la posologie si nécessaire.

OEdème périphérique : Des cas d'oedème périphérique ont été signalés avec NINLARO (25 % contre 18 % dans les régimes NINLARO et placebo, respectivement). Évaluer les causes sous-jacentes chez les patients et prodiguer des soins de soutien si nécessaire. Ajuster la dose de dexaméthasone selon ses informations de prescription ou celle de NINLARO en cas de symptômes graves.

Réactions cutanées : Des réactions cutanées sont survenues chez 19 % des patients dans le régime NINLARO, contre 11 % des patients dans le régime placebo. Le type d'éruption cutanée le plus couramment signalé dans les deux régimes a été l'éruption maculopapulaire et maculaire. Gérer les éruptions cutanées en prodiguant des soins de soutien, en modifiant la posologie ou en arrêtant le traitement.

Hépatotoxicité : De rares cas de lésions hépatiques, de lésions hépatocellulaires, de stéatose hépatique et d'hépatite cholestatique d'origine médicamenteuse ont été signalés avec NINLARO. Surveiller régulièrement les enzymes hépatiques et ajuster la dose en cas de symptômes de grade 3 ou 4.

Grossesse : NINLARO peut être préjudiciable au foetus. Conseiller aux hommes et aux femmes en âge de procréer de prendre des mesures contraceptives durant le traitement et pendant les 90 jours suivant la prise de la dernière dose de NINLARO. Les femmes en âge de procréer doivent éviter de tomber enceintes pendant un traitement par NINLARO à cause du danger potentiel pour le foetus. Les femmes prenant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de contraception de barrière.

Allaitement : On ignore si NINLARO ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il pourrait y avoir de potentiels effets indésirables chez les enfants allaités et par conséquent l'allaitement doit être interrompu.

POPULATIONS DE PATIENTS SPÉCIALES

Insuffisance hépatique : Réduire la dose initiale de NINLARO à 3 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale : Réduire la dose initiale de NINLARO à 3 mg chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale en phase terminale nécessitant une dialyse. NINLARO n'est pas dialysable, il peut par conséquent être administré sans tenir compte de la date de la dialyse.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

L'administration concomitante de puissants inducteurs du CYP3A et de NINLARO n'est pas recommandée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (? 20 %) dans le régime NINLARO et plus courants que dans le régime placebo ont été la diarrhée (42 % contre 36 % respectivement), la constipation (34 % contre 25 %), la thrombocytopénie (28 % contre 14 %), la neuropathie périphérique (28 % contre 21 %), les nausées (26 % contre 21 %), l'oedème périphérique (25 % contre 18 %), les vomissements (22 % contre 11 %) et les dorsalgies (21 % contre 16 %). Les effets indésirables graves signalés chez au moins 2 % des patients incluent la thrombocytopénie (2 %) et la diarrhée (2 %). Pour chaque effet indésirable, un ou plusieurs des trois médicaments a été interrompu chez moins de 1 % des patients suivant le régime NINLARO.

Résumé des caractéristiques du produit pour l'Union européenne : http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf

Informations de prescription pour les États-Unis : https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf

Monographie du produit pour le Canada : http://www.takedacanada.com/ninlaropm

À propos de Takeda Pharmaceutical Company Limited

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) est un leader biopharmaceutique mondial, axé sur la R&D et fondé sur des valeurs ayant son siège social au Japon, qui s'engage à améliorer la santé et l'avenir des patients en traduisant la science en médicaments très innovants. Takeda concentre ses efforts de R&D sur quatre domaines thérapeutiques : l'oncologie, la gastroentérologie (GI), les neurosciences et les maladies rares. Nous réalisons par ailleurs des investissements de R&D ciblés dans les thérapies dérivées du plasma et les vaccins. Nous nous concentrons sur le développement de médicaments très innovants qui contribuent à changer les choses dans la vie des personnes en repoussant les limites des nouvelles options de traitement, et en tirant profit de notre moteur de R&D collaboratif perfectionné et de nos capacités pour créer un robuste pipeline aux modalités diverses. Nos employés s'engagent à améliorer la qualité de vie des patients et à travailler avec nos partenaires dans le secteur de la santé dans environ 80 pays et régions.

Pour de plus amples renseignements, visitez https://www.takeda.com

Le texte du communiqué issu d'une traduction ne doit d'aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d'origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.


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Communiqué envoyé le 20 mai 2019 à 10:10 et diffusé par :