Janssen cherche à élargir l'utilisation de la thérapie combinée au DARZALEX®? (daratumumab) pour les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué non éligibles pour une greffe

Les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson ont annoncé aujourd'hui la soumission d'une demande de modification de type II à l'Agence européenne des médicaments (EMA) pour le DARZALEX^®? (daratumumab) en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (Rd) pour le traitement des patients nouvellement diagnostiqués avec un myélome multiple qui ne sont pas admissibles à une greffe autologue de cellules souches (AGCS).

"La soumission d'aujourd'hui nous rapproche un peu plus de notre objectif d'améliorer les résultats des traitements pour les personnes nouvellement diagnostiquées avec un myélome multiple", a déclaré José Antonio Burón Vidal, vice-président en charge des affaires médicales, région Europe, Moyen-Orient et Afrique (EMOA), Janssen-Cilag Limited. "Nous sommes extrêmement reconnaissants envers les patients et les chercheurs qui ont participé au programme d'essais cliniques MAIA et nous sommes impatients de collaborer étroitement avec les autorités réglementaires pour obtenir l'approbation de cette nouvelle association."

La demande est appuyée par les données de l'étude de phase 3 MAIA (MMY3008), qui ont été présentées au 60e congrès annuel de l'American Society of Hematology.¹ L'étude a montré qu'à un suivi médian de 28 mois, le daratumumab-Rd réduisait de manière significative le risque de progression de la maladie ou de décès de 44 pour cent chez les patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas admissibles à une transplantation, comparativement au traitement avec Rd seul (rapport de risque [HR] = 0,56 ; 95 % d'intervalle de confiance [CI] : 0,43-0,73 ; p<0,0001).¹ La survie sans progression médiane avec le daratumumab-Rd n'a pas encore été atteinte, comparativement à 31,9 mois pour les patients qui ont reçu le Rd seul.¹ L'ajout du daratumumab a entraîné des réponses plus prononcées par rapport au Rd seul, y compris des taux accrus de réponse complète (CR) ou mieux (48 % contre 25 %) et de très bonne réponse partielle (VGPR) ou mieux (79 % contre 53 %).¹ Dans le cadre de l'étude, la santé des patients, la capacité fonctionnelle, les symptômes, le bien-être psychosocial et la satisfaction de la vie ont été évalués au moyen de mesures visant à évaluer l'évolution de la qualité de vie liée à la santé au moyen du questionnaire de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) sur la qualité de vie et de l'étude EQ-5D-5L sur le profil sanitaire d'EuroQol.²

Les effets indésirables apparus au cours du traitement de grade 3/4 les plus fréquents pour le daratumumab-Rd (?10 pour cent) comprenaient la neutropénie (50 %), la lymphopénie (15 %), la pneumonie (14 %) et l'anémie (12 %).¹ Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 41 % des patients recevant le daratumumab-Rd, dont 3 % étaient de grade 3/4.¹ L'incidence de la deuxième tumeur maligne primaire invasive était de 3 % dans le groupe daratumumab-Rd comparativement à 4 % dans le groupe Rd seul.¹ Les EIST ayant entraîné le décès étaient de 7 % dans le groupe daratumumab-Rd, comparativement à 6 % dans le groupe Rd.¹ Le profil d'innocuité du daratumumab correspondait à celui d'études antérieures.^1,3,4,5,6,7

Daratumumab-Rd est en cours de révision par l'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA), dans le cadre du programme pilote Real-Time Oncology Review (RTOR).

En Europe, le daratumumab est indiqué :⁸

• en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas admissibles à une greffe autologue de cellules souches
• en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire, dont le traitement antérieur comprenait un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur et qui ont démontré une progression de la maladie lors du dernier traitement
• en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple qui ont reçu au moins un traitement antérieur

#FIN#

À propos de l'étude MAIA²
L'étude randomisée, ouverte et multicentrique de Phase 3 portait sur 737 patients récemment diagnostiqués avec un myélome multiple, éligibles pour une chimiothérapie à doses élevées et une AGCS, âgés de 45 à 90 ans (âge médian de 73 ans). Les patients ont été randomisés pour recevoir la combinaison daratumumab-Rd ou de la Rd seule en cycles de 28 jours. Dans la branche de patients traités par la combinaison daratumumab-Rd, les patients ont reçu chaque semaine 16 milligrammes de daratumumab par kilogramme (mg/kg) en intraveineuse pendant les cycles 1 et 2, toutes les deux semaines pendant les cycles 3 à 6, et toutes les 4 semaines à partir du cycle 7. Les patients de la branche traitée par la combinaison daratumumab-Rd et Rd seule ont reçu 25 mg de lénalidomide aux jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, et une dose hebdomadaire de 40 mg de dexaméthasone à chaque cycle. Les patients des deux branches de traitement ont continué jusqu'à progression de la maladie ou un degré de toxicité inacceptable.

À propos du daratumumab
Le daratumumab est un produit biologique d'un nouveau genre ciblant le gène CD38, une protéine de surface qui est fortement exprimée sur les cellules du myélome multiple, quel que soit le stade de la maladie.^9,10 On estime que le daratumumab induit une mort rapide des cellules tumorales par de nombreux mécanismes d'action à médiation immunitaire, dont la cytotoxicité dépendant du complément et la phagocytose cellulaire dépendant de l'anticorps, ainsi que l'apoptose au cours de laquelle une série d'étapes cellulaires à l'intérieur de la cellule aboutissent à la mort de celle-ci.¹¹ Un sous-groupe de cellules suppressives dérivées de cellules myéloïdes (CD38+ MDSCs), CD38+ lymphocytes T régulateurs et CD38+ cellules B ont diminué avec le traitement au daratumumab.¹¹Le Daratumumab est en cours d'évaluation dans le cadre d'un programme de développement clinique complet dans tout un éventail de traitements du myélome multiple, dont les traitements de première intention et après rechute.^{2,12,13,14,15,16,17,18} Des études en cours ou planifiés visent à évaluer son potentiel dans le traitement d'autres maladies hématologiques malignes et pré-malignes dans lesquelles le CD38 est exprimé, telles le myélome indolent.^19,20 Pour de plus amples informations, veuillez consulter www.clinicaltrials.gov.

Pour de plus amples informations à propos du daratumumab, veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit à l'adresse https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf.

En août 2012, Janssen Biotech, Inc. et Genmab A/S ont conclu un accord mondial qui a accordé à Janssen une licence exclusive visant à développer, fabriquer et commercialiser le daratumumab.²¹

À propos du myélome multiple
Le myélome multiple (MM) est un cancer du sang incurable qui démarre dans la moelle osseuse et se caractérise par une prolifération excessive de plasmocytes.²² Plus de 48 200 personnes ont été diagnostiquées avec un myélome multiple en Europe en 2018, et plus de 30 800 patients en sont décédés.²³ Près de la moitié des patients nouvellement diagnostiqués n'atteignent pas la survie à cinq ans,²⁴ et près de 29 % des patients atteints de myélome multiple décèdent dans l'année suivant le diagnostic.²⁵

Bien que le traitement puisse conduire à une rémission, malheureusement, les patients connaîtront très probablement une rechute car il n'existe à ce jour aucune cure.²⁶ Le myélome multiple réfractaire correspond à une maladie qui progresse dans les 60 jours suivant le dernier traitement du patient.^27,28 Un cancer récurrent correspond au retour de la maladie après une période de rémission initiale, partielle ou complète.²⁹ Tandis que certains patients atteints de myélome multiple ne présentent absolument aucun symptôme, la majorité d'entre eux sont diagnostiqués en raison de symptômes pouvant inclure des problèmes osseux, une numération globulaire basse, une élévation du taux de calcium, des problèmes rénaux ou des infections.³⁰ Les patients qui rechutent après un traitement avec des thérapies standards, incluant des IP et des agents immunomodulateurs, présentent un mauvais pronostic et disposent de peu d'options de traitement disponibles.³¹

À propos des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson
Chez Janssen, nous créons un avenir dans lequel la maladie appartiendra au passé. Nous sommes les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson &Johnson. Nous travaillons sans relâche pour que cet avenir devienne réalité pour les patients du monde entier, en luttant contre la maladie grâce à la science, en faisant preuve d'ingéniosité pour améliorer l'accès aux traitements, et en combattant la détresse avec tout notre coeur. Nous nous concentrons sur les domaines médicaux où nous pouvons avoir un impact majeur, à savoir les troubles cardiovasculaires et le métabolisme, l'immunologie, les maladies infectieuses et les vaccins, la neuroscience, l'oncologie, et l'hypertension pulmonaire.

Pour de plus amples renseignements, rendez-vous sur www.janssen.com/emea. Suivez-nous sur www.twitter.com/janssenEMEA pour connaître nos toutes dernières nouvelles. Janssen Biotech, Inc., Janssen-Cilag International NV, et Janssen-Cilag Limited font partie des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson.

Avertissements au sujet des énoncés prospectifs
Ce communiqué de presse contient des "déclarations prospectives" au sens du Private Securities Litigation Reform Act de 1995 concernant une recommandation visant à élargir l'autorisation de mise sur le marché existante pour le daratumumab. Le lecteur est mis en garde de ne pas se fier à ces énoncés prospectifs. Ces déclarations sont fondées sur les attentes actuelles à l'égard d'événements futurs. Si les hypothèses sous-jacentes s'avéraient inexactes ou connues ou si des risques non connus ou des incertitudes se matérialisaient, les résultats réels pourraient différer sensiblement des attentes et projections de Janssen-Cilag International NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Biotech, Inc, des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson et/ou Johnson & Johnson. Les risques et incertitudes comprennent, sans toutefois s'y limiter : les difficultés et incertitudes inhérentes à la recherche et au développement de produits, y compris l'incertitude du succès clinique et de l'obtention des approbations réglementaires ; l'incertitude du succès commercial ; les difficultés et retards de fabrication ; la concurrence, notamment les progrès technologiques, les nouveaux produits et brevets obtenus par les concurrents ; la contestation des brevets ; les préoccupations relatives à l'efficacité ou à l'innocuité des produits entraînant le rappel ou des mesures réglementaires ; les modifications du comportement et des dépenses des consommateurs de produits et services de santé ; les modifications des lois et règlements applicables, dont la réforme mondiale du système de santé ; la tendance au contrôle des dépenses de santé. Une liste et une description plus détaillées de ces risques, incertitudes et autres facteurs figurent dans le rapport annuel sur formulaire 10-K de Johnson & Johnson pour l'exercice terminé le 30 décembre 2018, y compris dans les sections intitulées "Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements" et "Item 1A. Risk Factors", dans le dernier rapport trimestriel de la compagnie déposé sur formulaire 10-Q et dans les documents déposés ultérieurement par la compagnie auprès de la Securities and Exchange Commission. Des copies de ces documents sont disponibles en ligne à l'adresse suivante www.sec.gov, www.jnj.com ou sur demande auprès de Johnson & Johnson. Ni les sociétés pharmaceutiques Janssen, ni Johnson & Johnson, ne s'engagent à mettre à jour les énoncés prospectifs à la lumière de nouvelles informations ou d'événements ou développements futurs.

Références

¹ Facon T, Kumar SJ, Plesner T, et al. Phase 3 Randomized Study of Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Ineligible for Transplant (MAIA). Présentée lors du 60ème Meeting et Exposition annuel de la American Society of Hematology, San Diego, CA, États-Unis, 1-4 décembre 2018 : présentation orale.
² ClinicalTrials.gov. Study Comparing Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone With Lenalidomide and Dexamethasone in Participants With Previously Untreated Multiple Myeloma. NCT02252172. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172. Dernière consultation en février 2019.
³ Dimopoulos MA, Mateos MV, Cavo M, et al. One-year update of a phase 3 randomized study of daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone (D-VMP) versus bortezomib, melphalan, and prednisone (VMP) in patients (Pts) with transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): ALCYONE. Présentée lors du 60ème Meeting et Exposition annuel de la American Society of Hematology (ASH), San Diego, CA, États-Unis, 1-4 décembre 2018 : présentation orale.
⁴ Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab, lenalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;375:1319?31.
⁵ Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, bortezomib and dexamethasone for relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;375:754?66.
⁶ Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016;387:1551-60
⁷ Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373:1207-19.
⁸ Agence européenne des médicaments. Résumé des caractéristiques du produit pour le DARZALEX. Disponible sur : https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf. Dernière consultation en février 2019.
⁹ Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.
¹⁰ Sanchez L, et al. J Hematol Oncol. 2016 Jun 30;9(1):51. doi: 10.1186/s13045-016-0283-0.
¹¹ Résumé des caractéristiques du produit pour le darzalex, décembre 2018. Disponible sur : https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf. Dernière consultation en février 2019.
¹² ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009. Dernière consultation en février 2019.
¹³ ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134. Dernière consultation en février 2019.
¹⁴ ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383. Dernière consultation en février 2019.
¹⁵ ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479. Dernière consultation en février 2019.
¹⁶ ClinicalTrials.gov. A study of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812. Dernière consultation en février 2019.
¹⁷ ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736. Dernière consultation en février 2019.
¹⁸ ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688. Dernière consultation en février 2019.
¹⁹ ClinicalTrials.gov. A study to evaluate 3 dose schedules of daratumumab in participants with smoldering multiple myeloma. NCT02316106. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02316106. Dernière consultation en février 2019.
²⁰ ClinicalTrials.gov. An efficacy and safety proof of concept study of daratumumab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma. NCT02413489. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02413489. Dernière consultation en février 2019.
²¹ Johnson & Johnson. Janssen Biotech announces global license and development agreement for investigational anti-cancer agent daratumumab. Press release August 30, 2012. Disponible sur : https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-biotech-announces-global-license-and-development-agreement-for-investigational-anti-cancer-agent-daratumumab. Dernière consultation en février 2019.
²² American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Disponible sur : https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction. Dernière consultation en février 2019.
²³ GLOBOCAN 2018. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Disponible sur : https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf. Dernière consultation en février 2019.
²⁴ De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68.
²⁵ Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29:1616-8.
²⁶ Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186?207.
²⁷ National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: refractory. Disponible sur : https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=350245. Dernière consultation en février 2019.
²⁸ Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.
²⁹ National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapsed. Disponible sur : https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=45866. Dernière consultation en février 2019.
³⁰ American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Disponible sur : https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Dernière consultation en février 2019.
³¹ Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

CP-81255
mars 2019

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