DarwinHealth publie les résultats d'une nouvelle technologie basée sur des points de contrôle viraux pour prédire les médicaments qui inhibent la réplication du SRAS-CoV-2

• une collaboration mondiale met en évidence la généralisabilité du modèle ViroTreat pour la découverte de médicaments antiviraux dirigés par les cellules hôtes, le rôle des protéines régulatrices principales et l'application à d'autres pathogènes viraux et à la réponse pandémique

NEW YORK, 21 juillet 2022 /CNW/ - DarwinHealth, Inc, une entreprise spécialisée dans la biotechnologie et la découverte de médicaments contre le cancer établie à New York, annonce la publication en ligne le 19 juillet 2022 dans Communications Biology (une publication évaluée par les pairs du Nature Portfolio) d'un article fondamental axé sur de nouvelles approches de la découverte de médicaments antiviraux, intitulé « A model for network-based identification and pharmacological targeting of aberrant, replication-permissive transcriptional programs induced by viral infection ». ( https://www.nature.com/articles/s42003-022-03663-8)

Alors que la pandémie de COVID-19 demeure un problème important dans de nombreux pays - situation aggravée par l'inquiétude croissante suscitée par les poussées récurrentes attribuables aux variants hautement transmissibles d'Omicron comme le BA.5, le BA.2.75 et autres - il reste un besoin non satisfait de développer et de déployer des modèles de découverte de médicaments antiviraux capables de prédire, de valider et d'exploiter avec précision et rapidité les effets thérapeutiques potentiels des agents établis et expérimentaux qui inhibent la réplication virale. C'est notamment le cas pour l'identification des médicaments antiviraux qui rendent les cellules hôtes infectées plus résistantes à l'infection virale - ce que l'on appelle la « thérapie dirigée par l'hôte » - et qui, de ce fait, ont le potentiel d'être efficaces en monothérapie ou en traitement combiné pour maximiser l'efficacité clinique des médicaments approuvés par la FDA qui ciblent directement le virus par d'autres mécanismes.

Dans ce contexte, les scientifiques de DarwinHealth et leurs collègues internationaux présentent et valident à titre expérimental ViroTreat, un nouveau modèle expérimental de régulation intégratif fondé sur un réseau qui peut être déployé pour l'identification rapide de médicaments antiviraux ciblant la réponse de la cellule hôte au détournement viral dans un contexte de système cellulaire. Plus précisément, le modèle intègre des essais informatiques et expérimentaux pour : (a) identifier les aberrations du réseau réglementaire, au niveau transcriptionnel (le point de contrôle viral), induites par les virus infectants ; et (b) prévoir des médicaments capables d'inhiber la réplication et l'infectivité virales en neutralisant le détournement des mécanismes de régulation de la cellule hôte nécessaires à l'infection virale.

Dans leur rapport, les scientifiques ont noté que, dans l'ensemble, 15 des 18 médicaments (83 %) prévus pour être efficaces selon leur méthodologie ont induit une réduction significative de la réplication du SRAS-CoV-2 sans affecter la viabilité des cellules. En revanche, aucun des 12 médicaments sélectionnés comme contrôles négatifs potentiels n'a montré un effet antiviral important. Les médicaments ont été classés par ordre de priorité en fonction de leur mécanisme d'action spécifique au contexte, élucidé expérimentalement et déterminé par des perturbations du médicament dans des lignées cellulaires adaptées. Ce modèle de thérapie pharmacologique dirigée par l'hôte est entièrement généralisable et peut être déployé pour identifier des médicaments ciblant les signatures de régulateurs maîtres basés sur les cellules de l'hôte et induits par pratiquement tout pathogène.

La publication est le fruit d'une collaboration pluri-institutionnelle en quête d'une méthodologie axée sur la précision visant à trouver des traitements pour le SARS-CoV-2 et bon nombre d'autres virus, et elle est le résultat d'une collaboration internationale entre différents scientifiques du département de biologie systémique de l'université de Columbia et de l'université de Floride (États-Unis), du département des maladies infectieuses et de la virologie moléculaire de l'université de Heidelberg (Allemagne), du centre de médecine de précision de l'université de Berne (Suisse), et de DarwinHealth Inc. (États-Unis), qui a conçu et dirige ce projet mondial.

« Dans un contexte difficile où les approches traditionnelles de criblage de médicaments et la conception d'antiviraux spécifiques pour lutter contre les pandémies mondiales sont entravées par un manque de précision ou des périodes de développement trop longues, le modèle ViroTreat que nous avons développé peut être considéré comme une méthode chimérique dans laquelle nous ciblons spécifiquement l'hôte avec de petites molécules qui rendent les cellules moins permissives à l'infection et à la réplication virales, a expliqué le Dr. Steeve Boulant, auteur principal et professeur associé au département de génétique moléculaire et de microbiologie du Collège de médecine de l'Université d'État de Floride Il est important de noter que les progrès récents dans les modèles de culture d'organoïdes, qui sont des « mini-organes dans une boîte de Pétri, ont permis d'obtenir des données physiologiquement exploitables dans le cadre de l'infection par le SRAS-CoV-2, ce qui nous a permis de déployer ViroTreat pour identifier rapidement et de manière prévisible les agents qui réduisent l'infectivité. Ces progrès permettent d'étudier les agents pathogènes viraux, nouveaux et existants, y compris la grippe, dans des modèles organoïdes pertinents en l'espace de quelques mois seulement, ce qui enrichit notre boîte à outils d'une nouvelle technologie essentielle qui sera précieuse pour les agents pathogènes émergents, ainsi que pour les maladies virales existantes pour lesquelles des traitements plus efficaces et plus sûrs représentent un besoin non satisfait. »

L'application de l'analyse de cellules uniques pour améliorer la précision de la découverte de médicaments antiviraux était une dimension clé de la conception expérimentale du modèle. « Comme les analyses moléculaires effectuées au niveau des tissus peuvent facilement produire des signaux déformés ou mélangés générés par des cellules infectées et non infectées, l'application de la technologie unicellulaire a été cruciale pour ce travail, explique l'auteur principal, le Dr Pasquale Laise, directeur principal de la pharmacologie des systèmes unicellulaires chez DarwinHealth. Dans ce modèle, la technologie à cellule unique nous a permis de distinguer clairement les cellules infectées des cellules non infectées, amplifiant ainsi de façon unique les effets transcriptionnels du SRAS-CoV-2 sur les cellules hôtes infectées. Cela a permis à notre équipe d'identifier - en fait, de quantifier, à l'aide des niveaux d'activité protéique évalués par notre algorithme exclusif VIPER - la signature virale spécifique induite dans l'hôte par le virus; et, par extension, prédire de manière fiable les médicaments qui inhiberaient la réplication pendant la phase virale de détournement de l'infection. »

Les résultats de cet effort mondial ont permis d'identifier une nouvelle approche pour cibler les vulnérabilités des virus infectieux qui s'éloignent des stratégies conventionnelles visant à la découverte de médicaments antiviraux. « Ces travaux démontrent non seulement que le détournement viral des cellules hôtes à des fins de réplication ne se limite pas à l'exploitation de la machinerie nécessaire à la synthèse des ribonucléotides et des protéines ou à l'interférence avec les réponses immunitaires antivirales innées, mais ils vont plus loin dans les mécanismes qui régulent l'identité transcriptionnelle de la cellule hôte, en particulier ceux qui induisent un état phénotypique de la cellule hôte compatible avec la réplication du virus, explique le Dr Mariano Alvarez, dirigeant principal de la sécurité de DarwinHealth. Fait important, nous montrons que les mécanismes régulant l'identité transcriptionnelle des cellules détournées peuvent être disséqués avec précision. De plus, les interventions pharmacologiques, dont nous avions prédit qu'elles bloqueraient cette transition, ont effectivement bloqué les cellules dans un état réfractaire à l'infection virale. Cette approche peut constituer un nouveau paradigme pour identifier efficacement des antiviraux dirigés vers l'hôte. »

Le succès du groupe s'appuie sur des technologies et des modèles axés sur la découverte de médicaments contre le cancer mis au point dans le laboratoire Califano de l'université Columbia. « Ce qui est le plus remarquable, c'est qu'une méthodologie développée pour étudier les cellules cancéreuses et les programmes de développement fonctionne si efficacement pour hiérarchiser les médicaments contre une maladie infectieuse très virulente, a souligné le Dr Andrea Califano, cofondateur de DarwinHealth et professeur/président du département de biologie systémique de l'université Columbia (https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it). La généralisation de l'approche suggère que cela pourrait conduire à une hiérarchisation rapide des traitements contre d'autres infections virales et de prochaines pandémies. »

« Jusqu'à présent, la thérapie dirigée par les cellules hôtes pour les infections virales demeurait insaisissable. À notre connaissance, c'est la première fois qu'un modèle biologique expérimental et computationnel intégré de l'infection virale a été utilisé pour disséquer, cibler et reprogrammer avec succès la logique de régulation imposée à une cellule hôte par un pathogène infectant afin de faciliter le détournement viral, explique le Dr Gideon Bosker, chef de la direction et cofondateur de DarwinHealth. En tant que tel, notre pipeline exclusif de recherche et développement basé sur la technologie VIPER, est idéalement positionné pour être exploité par des partenaires biopharmaceutiques pour cribler, découvrir et valider des agents pharmacologiques nouveaux et existants qui, en raison des mécanismes conférant une 'contraception virale' au niveau transcriptionnel de la cellule hôte, peuvent potentiellement être efficaces sur le plan thérapeutique contre un large spectre d'infections virales. De plus, les approches basées sur la thérapie dirigée par les cellules hôtes, comme celle que nous présentons, en ciblant directement de multiples interacteurs de l'hôte validés, peuvent atténuer la vulnérabilité aux altérations dues aux mutations virales qui potentialisent l'évasion immunitaire pendant l'infection. »

Le modèle de DarwinHealth présenté dans Communications Biology peut être utilisé comme un moyen rapide d'identifier et de cribler des thérapies pharmacologiques établies à faible toxicité pour un large éventail de mécanismes et d'agents pathogènes viraux, y compris les coronavirus et la grippe, afin d'identifier des thérapies dirigées par les cellules hôtes qui peuvent s'avérer efficaces comme intervention directe et autonome ou comme approche complémentaire aux traitements antiviraux directs, y compris les inhibiteurs de protéase et d'autres agents.

« Nous pensons que le modèle que nous présentons (ses méthodes, ses résultats et ses applications) représente une approche expérimentale passionnante pour disséquer les interactions virus-cellules hôtes susceptibles d'être ciblées par des moyens pharmacologiques, a ajouté le Dr Bosker. Nous prévoyons un large intérêt de la part des scientifiques qui travaillent sur des sujets critiques concernant les interactions hôte-microbe et la découverte de médicaments dans le contexte des infections virales et des pandémies émergentes, pour lesquelles l'accélération du rythme de découverte et la réduction des coûts associés aux processus traditionnels de développement de médicaments sont d'une importance capitale. »

À propos de DarwinHealth

DarwinHealth : Precision Therapeutics for Cancer Medicine est une société de biotechnologie axée sur les « frontières du cancer », cofondée par Gideon Bosker, MD, chef de la direction, et Andrea Califano, professeur titulaire de la chaire Clyde et Helen Wu de biologie des systèmes chimiques et président du département de biologie des systèmes de l'Université Columbia. La technologie de la société a été développée par le laboratoire Califano au cours des 15 dernières années et fait l'objet d'une licence exclusive de l'Université Columbia.

DarwinHealth recourt à des algorithmes brevetés de biologie des systèmes pour associer pratiquement tous les patients atteints de cancer aux médicaments et combinaisons de médicaments qui sont les plus susceptibles de produire les meilleurs résultats en matière de traitement. « Inversement, ces mêmes algorithmes peuvent également classer par ordre de priorité les médicaments expérimentaux et les combinaisons de composés dont le potentiel est inconnu contre un éventail complet de tumeurs malignes humaines, ainsi que les nouvelles cibles cancéreuses, a expliqué le Dr Bosker, ce qui les rend inestimables pour les entreprises pharmaceutiques qui cherchent à la fois à optimiser leur portefeuille de composés et à découvrir de nouvelles cibles cancéreuses mécaniquement exploitables et des alignements composés-tumeurs. »

La mission de DarwinHealth est de déployer de nouvelles technologies ancrées dans la biologie des systèmes pour améliorer les résultats cliniques des traitements contre le cancer. La technologie de base utilisée par l'entreprise, l'algorithme VIPER, permet d'identifier des systèmes étroitement liés de protéines régulatrices principales qui représentent une nouvelle classe de cibles thérapeutiques exploitables en matière de traitement du cancer. La méthodologie est mise en oeuvre en fonction de deux axes complémentaires. Tout d'abord, les technologies de DarwinHealth soutiennent l'identification et la validation systématiques de cibles médicamenteuses à un niveau plus fondamental et plus profond de la logique de régulation de la cellule cancéreuse, afin que nous et nos partenaires scientifiques puissions exploiter l'actionnabilité de la prochaine génération basée sur des dépendances et des mécanismes tumoraux fondamentaux et plus universels. Deuxièmement, du point de vue du développement et de la découverte de médicaments, les mêmes technologies sont capables d'identifier de nouvelles cibles potentiellement médicamenteuses basées sur les régulateurs principaux et les modulateurs en amont de ces cibles. C'est là que l'approche « oncotecturale » de DarwinHealth, qui met l'accent sur l'élucidation et le ciblage des points de contrôle tumoraux, propose ses solutions les plus importantes et ses feuilles de route de repositionnement pour faire progresser la découverte de médicaments anticancéreux axés sur la précision et les traitements.

Les méthodes exclusives basées sur la médecine de précision employées par DarwinHealth sont étayées par une abondante littérature scientifique rédigée par ses dirigeants scientifiques, dont Mariano Alvarez, PhD, dirigeant principal de la sécurité de DarwinHealth, qui a développé conjointement l'infrastructure informatique critique de la société. Ces stratégies exclusives s'appuient sur la capacité d'ingénierie inverse et d'analyse de la logique de régulation et de signalisation de la cellule cancéreuse à l'échelle du génome, en intégrant des données provenant d'essais in silico, in vitro et in vivo. Il s'agit d'une plateforme de caractérisation et de découverte de médicaments entièrement intégrée conçue pour élucider, accélérer et valider des trajectoires de développement précises pour les actifs pharmaceutiques, afin que leur potentiel clinique et commercial puisse être pleinement exploité. Pour obtenir de plus amples renseignements, consultez le site : www.DarwinHealth.com.

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SOURCE DarwinHealth