Les données de l'étude ANDROMEDA mettent en évidence une réponse hématologique avec la formulation sous-cutanée du DARZALEX®? (daratumumab) dans l'amylose à chaîne légère (AL) nouvellement diagnostiquée

Les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson ont annoncé aujourd'hui de nouvelles données provenant de l'étude ANDROMEDA de phase 3, qui a évalué la formulation sous-cutanée (SC) du DARZALEX^®? (daratumumab) en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone (D-VCd) comme thérapie pour les patients atteints d'amylose à chaîne légère (AL), une maladie rare associée à la défaillance d'organes vitaux, plus particulièrement le coeur, les reins et le foie, pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement approuvé.^1.2 Les données, exposées dans une présentation orale lors de la réunion annuelle 2020 de l'American Society of Hematology (ASH), ont fait apparaître un taux de réponse hématologique complète significativement plus élevé avec le traitement par le D-VCd chez les patients atteints de cette maladie sanguine potentiellement mortelle par rapport au schéma standard, ainsi qu'une diminution constante des marqueurs de la maladie, indiquant des réponses hématologiques importantes (Résumé nº 552).³

Ces données soutiennent les récentes démarches auprès de l'Agence européenne des médicaments (EMA) et de l'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) pour obtenir l'homologation du daratumumab SC pour le traitement des patients atteints d'amylose AL. Ces demandes sont en cours d'examen par l'EMA et la FDA afin d'obtenir la première approbation d'un médicament pour cette maladie.^4.5

« L'amylose AL est une maladie rare du sang caractérisée par l'accumulation de protéines anormales dans les tissus et les organes et qui finit par provoquer une détérioration importante des organes », a déclaré le docteur Raymond L. Comenzo*, Directeur du programme John C. Davis sur le myélome et l'amylose au Tufts Medical Center et chercheur de l'étude ANDROMEDA. « Les données présentées à l'ASH révèlent le potentiel de ce nouveau schéma de traitement. Par rapport au VCd seul, le D-VCd a augmenté les taux de réponse hématologique et a prolongé la survie sans progression de la détérioration des principaux organes (MOD-PFS). »

Principales conclusions de la présentation orale d'ANDROMEDA, Résumé n° 552 :

• Le critère d'évaluation principal de l'étude ANDROMEDA de phase 3 était le taux de réponse hématologique complète, défini comme la normalisation de la chaîne légère libre (FLC) et du ratio des chaînes légères libres sériques (FLCr) et l'immunofixation négative dans le sérum et les urines.³La surproduction de chaînes légères par les plasmocytes entraîne le dépôt d'une protéine anormale appelée amyloïde dans les principaux organes, ce qui interfère avec leur fonction.^6.7
• Les données ont révélé que les taux de réponse hématologique étaient plus élevés chez les patients atteints d'amylose AL nouvellement diagnostiquée et traités par le D-VCd que chez ceux traités par le VCd seul (53 % contre 18 %, respectivement), un traitement actuellement proposé aux patients atteints d'amylose AL.³
• Les résultats sont systématiquement plus favorables au traitement à base de daratumumab pour diverses mesures de la réponse hématologique profonde :
  • Réponse hématologique basée sur l'iFLC ?20 mg/L (quel que soit le ratio FLC) favorable au D-VCd par rapport au VCd (71 % contre 20 %).³
  • Réponse hématologique basée sur la différence entre l'iFLC et la FLC non impliquée (dFLC) <10 mg/L (quel que soit le ratio FLC) en faveur du D-VCd par rapport au VCd (64 % contre 31 %).³
  • a MOD-PFS était plus longue chez les patients traités avec le D-VCd qui ont obtenu une réponse hématologique profonde au regard de tous les critères, notamment une réponse hématologique complète, une faible iFLC et une faible dFLC.³

En outre, le D-VCd affichait un profil de sécurité acceptable, conforme à celui observé précédemment pour chacun des agents seuls.³

« L'amylose AL est une maladie difficile à diagnostiquer et à traiter, et ses symptômes imitent ceux d'autres pathologies. Un retard de diagnostic peut entraîner une détérioration importante des organes », a déclaré Jessica Vermeulen, D.M., Ph.D., Directrice médicale mondiale/Responsable clinique dans le département Hématologie et Oncologie de Janssen Research & Development, LLC. « Nous espérons que l'étude ANDROMEDA permettra de sensibiliser les patients et les prestataires de soins à l'amylose AL et que, dans l'attente des examens des autorités sanitaires, l'approbation du daratumumab SC apportera aux patients une option de traitement efficace et indispensable. »

« Nous nous félicitons de ces résultats, qui révèlent qu'une association thérapeutique à base de daratumumab peut offrir un nouvel espoir aux patients atteints de la maladie sanguine rare qu'est l'amylose AL et répondre à un important besoin non satisfait », a déclaré le Dr Catherine Taylor, Vice-présidente en charge de la stratégie du domaine thérapeutique Affaires médicales pour la région Europe, Moyen-Orient et Afrique (EMEA) chez Janssen-Cilag Ltd., Middle East. « Si elle est approuvée, elle pourrait offrir un nouvel espoir aux patients atteints d'amylose AL et répondre à un important besoin non satisfait. »

Le degré d'atteinte cardiaque au départ a une influence majeure sur les résultats cliniques des patients atteints d'amylose AL.⁸ Une présentation séparée sous forme d'affiche des données d'ANDROMEDA a été consacrée à l'impact de l'atteinte cardiaque chez les patients atteints d'amylose AL nouvellement diagnostiquée (Résumé nº 1392).⁸ Les résultats ont démontré que les taux de réponse hématologique, cardiaque et rénale à six mois étaient plus élevés dans le groupe D-VCd que dans le groupe VCd, quel que soit le stade cardiaque initial (I, II ou III), plus de 76 % de ces patients ayant un stade cardiaque initial de II ou plus.⁸ En outre, la MOD-PFS et la survie sans événement de défaillance d'organe vital (MOD-EFS) ont favorisé le D-VCd pour tous les stades cardiaques initiaux.⁸

*Le docteur Raymond L. Comenzo est l'investigateur principal de l'étude ANDROMEDA et il n'a pas été rémunéré pour un travail de presse.

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À propos de l'étude ANDROMEDA
ANDROMEDA (NCT03201965) est une étude en cours de Phase 3, randomisée et ouverte évaluant l'innocuité et l'efficacité du daratumumab SC en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone (D-VCd), en comparaison avec le VCd seul, dans le traitement de patients récemment diagnostiqués avec une amylose AL.^9.10 L'étude a recruté 388 patients atteints d'une amylose AL récemment diagnostiquée avec une hématopathie mesurable et un ou plusieurs organes touchés. Le critère d'évaluation principal est le taux de réponse hématologique complète globale en fonction de l'intention de traiter. Les critères secondaires incluent notamment la survie sans progression de la défaillance d'un organe vital, la survie sans événement de défaillance d'un organe vital, le taux de réponse des organes, la survie globale et le délai d'apparition d'une réponse hématologique.^9.10

À propos du daratumumab et du daratumumab SC
Le daratumumab est un agent biologique d'un nouveau genre ciblant le gène CD38, une protéine de surface fortement exprimée sur les cellules du myélome multiple, quel que soit le stade de la maladie.^11.12 On estime que le daratumumab induit la mort des cellules tumorales par de nombreux mécanismes d'action à médiation immunitaire, dont la cytotoxicité dépendante du complément, la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps, ainsi que l'apoptose, durant laquelle une série d'étapes moléculaires à l'intérieur d'une cellule conduit à la mort de celle-ci.^11.12 Un sous-groupe de cellules suppressives dérivées des cellules myéloïdes (CSDM CD38+), lymphocytes T régulateurs CD38+ (Tregs) et cellules B CD38+ (Bregs) a diminué par lyse cellulaire induite par le daratumumab.^11.12

En août 2012, Janssen Biotech, Inc. et Genmab A/S ont conclu un accord mondial octroyant à Janssen une licence exclusive pour développer, fabriquer et commercialiser le daratumumab.¹³ Depuis son lancement, on estime à plus de 154 000 le nombre de patients à travers le monde traités avec du daratumumab.¹⁴ En juin 2020, le daratumumab SC (daratumumab et hyaluronidase humaine-fihj) a été homologué par la Commission européenne en tant qu'unique anticorps ciblant le CD38 à formulation sous-cutanée approuvé pour traiter des patients atteints d'un myélome multiple.¹⁵ Le daratumumab SC est coformulé avec l'hyaluronidase humaine recombinante PH20 (rHuPH20), la technologie d'administration médicamenteuse ENHANZE^® d'Halozyme.¹⁵

Le daratumumab est en cours d'évaluation dans le cadre d'un programme de développement clinique complet, dans tout un éventail d'environnements de traitement du myélome multiple, notamment dans des contextes de première intention et de rechute.^{16.17.18.19.20.21.22.23} D'autres études sont en cours ou planifiées pour évaluer le potentiel du daratumumab SC dans le traitement d'autres maladies hématologiques malignes et pré-malignes dans lesquelles le CD38 est exprimé, tel le myélome indolent et l'amylose AL.^24.25 Pour de plus amples renseignements, rendez-vous sur https://www.clinicaltrials.gov/.

Pour plus d'informations sur le daratumumab, veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit à l'adresse https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/darzalex.

À propos de l'amyloïdose AL
L'amylose à chaîne légère (AL) est un trouble hématologique rare et potentiellement mortel pouvant affecter le fonctionnement de divers organes.^6.7 La maladie apparaît lorsque la moelle osseuse produit des anticorps anormaux - les chaînes légères - qui s'agglomèrent pour former une substance appelée amyloïde. Ces agrégats d'amyloïde se déposent dans les tissus et les organes vitaux et interfèrent avec le fonctionnement normal des organes, finissant par entraîner leur défaillance.^6.7 Il s'agit du type le plus courant d'amylose systémique.¹ L'amylose AL touche fréquemment le coeur, les reins, l'appareil digestif, le foie et le système nerveux.^6.7 Le diagnostic est souvent retardé et le pronostic est défavorable en raison de la détérioration avancée de plusieurs organes, en particulier du coeur.^6.7 Dans l'Union européenne et aux États-Unis, entre 30 000 et 45 000 patients sont atteints d'amylose AL.²

À propos des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson
Chez Janssen, nous créons un avenir dans lequel la maladie appartiendra au passé. Nous sommes les sociétés pharmaceutiques de Johnson & Johnson. Nous travaillons sans relâche pour que cet avenir devienne une réalité pour les patients du monde entier, en luttant contre la maladie grâce à la science, en faisant preuve d'ingéniosité pour améliorer l'accès aux traitements et en combattant le désespoir du fond du coeur. Nous nous concentrons sur des domaines médicaux où nous pouvons avoir un impact majeur, à savoir les troubles cardiovasculaires et le métabolisme, l'immunologie, les maladies infectieuses et les vaccins, les neurosciences, l'oncologie et l'hypertension pulmonaire.

Plus d'informations sur https://www.janssen.com/emea/. Suivez toute notre actualité sur www.twitter.com/janssenEMEA. Janssen Research & Development, LLC, Janssen Biotech, Inc., et Janssen-Cilag Ltd., Middle East font partie des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson.

Mises en garde concernant les énoncés prospectifs
Le présent communiqué de presse contient des « énoncés prospectifs » au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995 relatifs aux avantages de la formulation sous-cutanée du daratumumab pour le traitement des patients atteints d'amylose à chaîne légère. Le lecteur est invité à ne pas se fier indûment aux énoncés prospectifs. Ces énoncés sont fondés sur les attentes actuelles à l'égard d'événements futurs. Si les suppositions sous-jacentes s'avèrent inexactes ou si des risques ou incertitudes, connus ou inconnus, se matérialisent, les résultats réels pourraient différer sensiblement des attentes et projections de Janssen Pharmaceutica NV, des sociétés pharmaceutiques Janssen ou de Johnson & Johnson. Les risques et incertitudes incluent, sans toutefois s'y limiter, les défis et incertitudes inhérents à la recherche et au développement de produits, dont l'incertitude quant au succès clinique et à l'obtention des autorisations réglementaires ; l'incertitude quant au succès commercial ; les difficultés et retards dans la fabrication ; la concurrence, y compris les progrès technologiques, les nouveaux produits et brevets obtenus par nos concurrents ; la contestation de brevets ; les préoccupations concernant l'efficacité ou l'innocuité de produits conduisant à des rappels de produits ou à des actions réglementaires ; les modifications des comportements et des habitudes d'achat des acheteurs de produits et services de soins de santé ; les modifications des lois et réglementations en vigueur, y compris les réformes en matière de soins de santé à travers le monde ; ainsi que les tendances envers la maîtrise des coûts des soins de santé. Une liste et des descriptions plus détaillées de ces risques, incertitudes et autres facteurs figurent dans le rapport annuel de Johnson & Johnson sur formulaire 10-K pour l'exercice clos au 29 décembre 2019, y compris dans les sections intitulées « Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements » et « Item 1A. Risk Factors », dans le dernier rapport trimestriel déposé par la société sur formulaire 10-Q et dans les documents déposés ultérieurement par la société auprès de la Commission américaine des opérations de Bourse (la SEC). Des exemplaires de ces documents sont disponibles en ligne sur www.sec.gov, sur www.jnj.com ou sur demande auprès de Johnson & Johnson. Les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson et Johnson & Johnson rejettent toute obligation de mise à jour des énoncés prospectifs à la suite de nouvelles informations ou d'événements ou développements futurs.

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Références :

¹ National Organization for Rare Disorders. Amyloidosis. Disponible sur : https://rarediseases.org/rare-diseases/amyloidosis/. Dernière consultation en décembre 2020.
² Lousada I, et al., Light chain amyloidosis: patient experience survey from the Amyloidosis Research Consortium. Advances in Therapy. 2015;32(10):920-928.
³ Comenzo, RL et al., Reduction in Absolute Involved Free Light Chain and Difference Between Involved and Uninvolved Free Light Chain Is Associated with Prolonged Major Organ Deterioration Progression-Free Survival in Patients with Newly Diagnosed AL Amyloidosis Receiving Bortezomib, Cyclophosphamide, and Dexamethasone With or Without Daratumumab: Results From ANDROMEDA. Résumé n° 552. Présentation lors du congrès annuel 2020 de la Société américaine d'hématologie.
⁴ Janssen Seeks Expanded Use of DARZALEX®? (daratumumab) Subcutaneous Formulation for the Treatment of Patients with Light Chain (AL) Amyloidosis. Janssen, 5 Nov. 2020. Disponible sur : https://www.janssen.com/emea/sites/www_janssen_com_emea/files/janssen_seeks_expanded_use_of_darzalexrv_daratumumab_subcutaneous_formulation_for_the_treatment_of_patients_with_light_chain_al_amyloidosis.pdf. Dernière consultation en décembre 2020.
⁵ Janssen. Janssen Submits Application Seeking U.S. FDA Approval of DARZALEX FASPROtm (daratumumab and hyaluronidase-fihj) for the Treatment of Patients with Light Chain (AL) Amyloidosis. Disponible sur : https://www.janssen.com/janssen-submits-application-seeking-us-fda-approval-darzalex-faspro-daratumumab-and-hyaluronidase Dernière consultation en décembre 2020.
⁶ Desport E et al. AL amyloidosis. Orphanet journal of rare diseases. 2012 Dec;7(1):54.
⁷ Merlini G et al. Immunoglobulin light chain amyloidosis. Expert review of hematology. 2014 Feb 1;7(1):143-56.
⁸ Minnema, MC et al., Outcomes by Cardiac Stage in Newly Diagnosed AL Amyloidosis: Results from ANDROMEDA. Résumé n° 1392. Présentation lors du congrès annuel 2020 de la Société américaine d'hématologie.
⁹ ClinicalTrials.gov. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Daratumumab in Combination With Cyclophosphamide, Bortezomib and Dexamethasone (CyBorD) Compared to CyBorD Alone in Newly Diagnosed Systemic Amyloid Light-chain (AL) Amyloidosis. NCT03201965. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03201965 Dernière consultation en décembre 2020.
¹⁰ Kastritis, E. et al. Subcutaneous Daratumumab + Cyclophosphamide, Bortezomib, and Dexamethasone (CyBorD) in Patients with Newly Diagnosed Light Chain (AL) Amyloidosis: Primary Results from the Phase 3 ANDROMEDA Study [LBA]. Présentation lors du congrès annuel 2020 de l'Association européenne d'hématologie.
¹¹ Agence européenne des médicaments. DARZALEX summary of product characteristics. Disponible sur : https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf Dernière consultation en décembre 2020.
¹²Sanchez L et al. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2016;9:51.
¹³ Johnson & Johnson. Janssen Biotech announces global license and development agreement for investigational anti-cancer agent daratumumab. Communiqué de presse du 30 août 2012. Disponible sur : https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-biotech-announces-global-license-and-development-agreement-for-investigational-anti-cancer-agent-daratumumab Dernière consultation en décembre 2020.
¹⁴ [Données au dossier]. DARZALEX: New Patient Starts Launch to Date. RF-145436.
¹⁵ Janssen EMEA. European Commission Grants Marketing Authorisation for DARZALEX®?(daratumumab) Subcutaneous Formulation for all Currently Approved Daratumumab Intravenous Formulation Indications. Communiqué de presse du 4 juin 2020. Disponible sur : https://www.janssen.com/emea/sites/www_janssen_com_emea/files/european_commission_grants_marketing_authorisation_for_darzalexrvdaratumumab_subcutaneous_formulation_for_all_currently_approved_daratumumab_intravenous_formulation_indications.pdf Dernière consultation en décembre 2020.
¹⁶ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383 Dernière consultation en décembre 2020.
¹⁷ ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009 Dernière consultation en décembre 2020.
¹⁸ ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134 Dernière consultation en décembre 2020.
¹⁹ ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479 Dernière consultation en décembre 2020.
²⁰ ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172 Dernière consultation en décembre 2020.
²¹ ClinicalTrials.gov. A study of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812 Dernière consultation en décembre 2020.
²² ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736 Dernière consultation en décembre 2020.
²³ ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688 Dernière consultation en décembre 2020.
²⁴ClinicalTrials.gov. A Study of Subcutaneous Daratumumab Versus Active Monitoring in Participants With High-Risk Smoldering Multiple Myeloma. NCT03301220. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03301220 Dernière consultation en décembre 2020.
²⁵ClinicalTrials.gov. A Study of Daratumumab Monotherapy in Previously Untreated Patients With Stage 3B Light Chain (AL) Amyloidosis. NCT04131309. Disponible sur : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04131309 Dernière consultation en décembre 2020.

CP-158677
Décembre 2020

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