Sangamo annonce des présentations de données portant sur la thérapie génique et sur la thérapie cellulaire ex vivo à base de gènes modifiés, qui seront données au Congrès annuel de l'American Society of Hematology

Sangamo Therapeutics, Inc. (NASDAQ : SGMO), une société de médecine génomique, a annoncé aujourd'hui que des données cliniques portant sur la thérapie génique pour l'hémophilie A et sur la thérapie cellulaire ex vivo à base de gènes modifiés pour les hémoglobinopathies allaient être présentées dans le cadre de présentations par affiches au 61^e Congrès annuel de l'American Society of Hematology (ASH). Les résumés destinés à l'ASH, qui ont été soumis le 3 août 2019, ont été publiés en ligne ce matin. Le congrès se tiendra à Orlando, en Floride, du 7 au 10 décembre 2019.

Thérapie génique

• Résumé n° 2060 : « Updated Follow-up of the Alta Study, a Phase 1/2, Open Label, Adaptive, Dose-Ranging Study to Assess the Safety and Tolerability of SB-525 Gene Therapy in Adult Patients with Severe Hemophilia A » (Suivi actualisé de l'étude Alta, une étude ouverte, adaptive, de phase 1/2, de détermination de la dose, visant à évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la thérapie génique SB-525 chez des patients adultes atteints d'hémophilie A grave)
  Présentatrice : Barbara Konkle, M.D., Bloodworks Northwest, professeure de médecine à l'Université de Washington,
  7 décembre 2019, de 17 h 30 à 19 h 30, heure de l'Est

L'affiche correspondant à la thérapie SB-525 montrera les données actualisées de l'étude Alta, notamment la durabilité des niveaux de Facteur VIII (FVIII), le taux de saignement, les habitudes d'utilisation et la sécurité, pour les 5 patients de la cohorte à haute dose de 3e13 vg/kg, avec environ 4 à 11 mois de suivi après le traitement par SB-525.

À la date de soumission des résumés, 4 patients de la cohorte 3e13 vg/kg avaient atteint des niveaux de FVIII normaux, sans événement hémorragique signalé jusqu'à 24 semaines après l'administration. Ces patients n'ont pas nécessité de traitement substitutif du FVIII après la période prophylactique initiale d'environ 3 semaines après l'administration de SB-525. Le cinquième patient de la cohorte 3e13vg/kg n'avait que récemment fait l'objet d'un traitement par SB-525 au moment de la soumission du résumé. Comme indiqué précédemment, un patient a présenté des effets indésirables graves (EIG) liés au traitement, avec hypotension et fièvre, survenus environ 6 heures après la perfusion du vecteur, effets qui ont été résolus au moyen d'un traitement administré dans les 24 heures, sans perte d'expression du FVIII. La thérapie SB-525 est en cours de développement dans le cadre d'une collaboration mondiale entre Sangamo et Pfizer.

Commentant le résumé publié, Bettina Cockroft, M.D., M.B.A., médecin en chef de Sangamo, a déclaré : « La cinétique rapide de l'expression du Facteur VIII, la durabilité de la réponse et la variabilité relativement faible au sein de la cohorte dans le contexte d'une cessation complète des saignements et de l'élimination d'une utilisation de Facteur VIII exogène continuent de suggérer que SB-525 constitue une thérapie génique différenciée pour l'hémophilie A. » « Nous sommes ravis des progrès du programme en vue d'une étude d'enregistrement de phase 3, conduite par Pfizer qui a annoncé le recrutement de son premier patient dans l'étude préliminaire de phase 3, portant sur 6 mois. Nous avons récemment terminé le transfert de technologie de fabrication vers Pfizer, et engagé le transfert de l'IND. »

Thérapie cellulaire ex vivo à base de gènes modifiés

• Résumé n° 3544 : « Preliminary Results of a Phase 1/2 Clinical Study of Zinc Finger Nuclease-Mediated Editing of BCL11A in Autologous Hematopoietic Stem Cells for Transfusion-Dependent Beta Thalassemia » (Résultats préliminaires d'une étude clinique de phase 1/2 portant sur la modification gérée par la nucléase à doigt de zinc, du gène BCL11A dans le cadre de la greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues chez des patients atteints de bêta-thalassémie transfusion-dépendante)
  Présentatrice : Angela Smith, M.D., professeure associée à la Division de transplantation pédiatrique de sang et de moelle, de l'université du Minnesota,
  9 décembre 2019, de 18 h à 20 h, heure de l'Est
• Résumé n° 974 : « Zinc Finger Nuclease-Mediated Disruption of the BCL11A Erythroid Enhancer Results in Enriched Biallelic Editing, Increased Fetal Hemoglobin, and Reduced Sickling in Erythroid Cells Derived from Sickle Cell Disease Patients » (Résultats de la disruption gérée par la nucléase à doigt de zinc, de l'amplificateur érythroïde du gène BCL11A sur la modification biallélique enrichie, l'augmentation de l'hémoglobine foetale et la réduction de la falciformation, dans le cadre des cellules érythroïdes dérivées de patients atteints de drépanocytose)
  Présentateur : Samuel Lessard, Ph.D., scientifique, Sanofi

L'affiche portant sur les souches ST-400 chez les patients atteints de bêta-thalassémie présentera les résultats préliminaires des trois premiers patients enrôlés dans l'étude THALES de phase 1/2. Dans cette étude, les cellules souches progénitrices hématopoïétiques (hematopoietic stem progenitor cells, HSPC) sont obtenues par aphérèse auprès du patient, modifiées pour éliminer l'amplificateur érythroïde spécifique du gène BCL11A , et cryoconservées avant d'être à nouveau perfusées au patient, après un conditionnement myéloablatif au moyen de busulfan. Les trois premiers patients présentent tous un génotype de bêta-thalassémie grave : ?⁰/?⁰, homozygote pour la mutation grave ?⁺ IVS-I-5 (G>C), et ?⁰/?⁺ génotype incluant la mutation grave IVS-II-654 (C>T), respectivement.

À la date de soumission des résumés, les Patients 1 et 2 avaient bénéficié d'une reconstitution hématopoïétique rapide. Le Patient 1 a présenté une fraction croissante de l'hémoglobine foetale (HbF) contribuant à la stabilité de l'hémoglobine totale. Après 6 semaines d'absence de transfusions de concentrés de globules rouges (Packed Red Blood Cell, PRBC), le patient a ensuite eu besoin de transfusions intermittentes. Le Patient 2 a présenté des taux plus élevés d'HbF dans la période des 90 jours suivant la perfusion. Pour les deux patients, dans le suivi le plus récent dont il est fait état dans le résumé, des insertions et des délétions (indels) ciblées étaient présentes dans les globules blancs en circulation. En ce qui concerne le Patient 3, la fabrication de ST-400 venait tout juste d'être terminée au moment de la soumission du résumé. Comme indiqué précédemment, le Patient 1 a présenté un EIG d'hypersensibilité au cours de la perfusion de ST-400, que l'investigateur a considéré comme étant lié au produit cryoprotecteur (DSMO) et qui a été résolu à la fin de la perfusion. Aucun autre EIG lié à ST-400 n'a été signalé, et tous les autres effets indésirables ont été compatibles avec la myéloablation. Aucune hématopoïèse clonale n'a été observée. Un suivi plus long sera nécessaire pour évaluer la signification clinique de ces premiers résultats. ST-400 est en cours de développement dans le cadre d'une collaboration mondiale entre Sangamo et Sanofi, et avec l'aide d'une subvention de la part du California Institute for Regenerative Medicine (CIRM).

« Les trois premiers patients inclus dans l'étude THALES présentent tous un génotype de bêta-thalassémie grave qui aboutit à une production presque nulle de bêta-globine endogène. Les augmentations de l'hémoglobine foetale et la présence d'indels ciblées dans les cellules sanguines circulantes suggèrent la réussite du traitement à base de nucléases à doigts de zinc. Les résultats sont préliminaires et nécessiteront le recrutement de patients supplémentaires, ainsi qu'un suivi à plus long terme pour évaluer leur signification clinique », a déclaré Adrian Woolfson, BM., B.Ch., Ph.D., responsable de la recherche et du développement. « Il est important de noter que la greffe myéloablative de cellules souches hématopoïétiques redémarre le système hématopoïétique et qu'il faut suffisamment de temps pour que les cellules souches se repeuplent complètement et que de nouvelles cellules sanguines se forment. Dans d'autres études portant sur le conditionnement myéloablatif menées auprès de cohortes de patients similaires, la manifestation complète des effets de la modification génique dans la catégorie des globules rouges a pris jusqu'à 12 mois ou plus, pour être mise en évidence. »

L'affiche de Sanofi sur la drépanocytose in vitro fait état d'une approche similaire à celle utilisée pour ST-400, utilisant des HSPC mobilisés provenant de donneurs normaux et de patients atteints de drépanocytose, et utilisant la même nucléase à doigts de zinc pour la modification des gènes, délivrés sous forme d'ARN non viral transitoire, et conçus pour perturber l'amplificateur érythroïde spécifique du gène BCL11A, qui réprime l'expression des gènes de la globine gamma, désactivant ainsi la synthèse de l'HbF. Les résultats des études ex vivo ont montré une modification biallélique enrichie, une augmentation de l'HbF et une réduction de la falciformation dans les cellules érythroïdes dérivées de patients atteints de drépanocytose et non-traités. Sanofi a lancé une étude de phase 1/2 pour évaluer la thérapie BIVV003, une thérapie cellulaire ex vivo à base de gènes modifiés utilisant la technologie de modification du gène NDZ dans le but de modifier les cellules souches hématopoïétiques autologues à l'aide d'hémoglobine foetale, et ce, afin de produire des globules rouges fonctionnels plus riches en HbF, qui soient résistants à la falciformation chez les patients atteints de drépanocytose grave. Le recrutement des patients est en cours.

À propos de l'étude Alta

L'étude Alta de phase 1/2 est une étude clinique ouverte de détermination de la dose, dont l'objectif est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la thérapie génique SB-525 chez des patients atteints d'hémophilie A grave. SB-525 a été administré à 11 patients appartenant à 4 cohortes de 2 patients chacune, avec 4 doses croissantes (9e11 vg/kg, 2e12 vg/kg, 1e13 vg/kg et 3e13 vg/kg) et élargissement de la cohorte à la dose la plus élevée à 3 patients supplémentaires. La Food and Drug Administration (FDA) américaine a accordé les désignations de Médicament orphelin, de Procédure d'évaluation accélérée, et de Thérapie avancée de médecine régénérative (Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT) à SB-525, qui a également obtenu la désignation de Produit médicinal orphelin, de la part de l'Agence européenne des médicaments.

À propos de l'étude THALES

L'étude THALES de phase 1/2 est une étude multisites et à un seul bras visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de la greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues ST-400 chez 6 patients atteints de bêta-thalassémie transfusion-dépendante (TTD). ST-400 est fabriquée par modification génique ex vivo des cellules souches hématopoïétiques propres à un patient (autologues), à l'aide de la technologie de libération non virale de nucléase à doigt de zinc. En termes de critères d'inclusion, l'étude THALES inclut tous les patients atteints de TTD (?⁰/?⁰ ou non- ?⁰/?⁰) ayant reçu au moins 8 transfusions de concentrés de globules rouges par an, au cours des 2 années précédant le recrutement dans l'étude. La FDA a accordé le statut de Médicament orphelin à ST-400.

À propos de Sangamo Therapeutics

Sangamo Therapeutics, Inc. a pour mission de traduire une science révolutionnaire en médicaments génomiques présentant le potentiel de transformer la vie des patients en utilisant la thérapie génique, la thérapie cellulaire ex vivo à base de gènes modifiés, la modification génique in vivo, et la régulation génique. Pour en savoir plus sur Sangamo, consultez www.sangamo.com.

Déclarations prévisionnelles

Le présent communiqué de presse contient des déclarations prévisionnelles fondées sur les attentes actuelles de Sangamo. Ces déclarations prévisionnelles incluent, sans limitation, des déclarations concernant la capacité de la Société à développer et à commercialiser des produits candidats pour traiter des maladies génétiques au moyen de technologies exclusives de la Société, ainsi que le moment du lancement des programmes cliniques, et les avantages escomptés de ces derniers. Ces déclarations ne constituent pas une garantie de la performance future et sous-entendent des risques, des incertitudes et des hypothèses difficiles à prédire. Les facteurs susceptibles de faire varier les résultats réels incluent, sans y être limités, les résultats des études cliniques, les incertitudes liées au processus d'approbation réglementaire et à l'exécution des études cliniques, la dépendance de Sangamo vis-à-vis de ses partenaires et d'autres tiers pour s'acquitter de ses obligations cliniques et de fabrication, et la capacité de la Société à entretenir des partenariats stratégiques. En outre, il n'est aucunement assuré que les approbations réglementaires nécessaires seront obtenues ou que Sangamo et ses partenaires pourront développer des produits candidats viables sur le plan commercial. Les résultats réels pourront différer de ceux projetés dans les déclarations prévisionnelles du fait de ces risques et incertitudes ainsi que d'autres risques et incertitudes liés aux opérations et environnements commerciaux de Sangamo. Ces risques et incertitudes, sont décrits en détail dans le Rapport annuel de Sangamo sur Formulaire 10-K pour l'exercice clos le 31 décembre 2018, déposé auprès de la Securities and Exchange Commission, ainsi que dans le Rapport trimestriel le plus récent de Sangamo sur Formulaire 10-Q. Les déclarations prévisionnelles figurant dans le présent communiqué ne sont valides qu'à la date des présentes, et Sangamo n'assume aucune obligation de mettre à jour lesdites informations, sauf lorsque la loi applicable l'exigera.

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