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Shionogi annonce des données démontrant une puissante activité in vitro du céfidérocol contre les agents pathogènes bactériens Gram négatif les plus critiques
Shionogi & Co., Ltd. (Siège social : Osaka, Japon ; Président et DG : Isao Teshirogi, Ph.D.) et Shionogi B.V., la filiale européenne de Shionogi & Co, Ltd (ci-après « Shionogi »), ont annoncé aujourd'hui des données clés sur le céfidérocol, une nouvelle céphalosporine sidérophore à un stade clinique avancé. Elles ont été présentées au Congrès européen de microbiologie clinique et des maladies infectieuses (ECCMID) à Amsterdam, aux Pays-Bas, du 13 au 16 avril 2019. Les données de ces présentations suggèrent que le céfidérocol démontre une haute potentialité pour le traitement des infections causées par les bactéries Gram négatif (GN) les plus difficiles à traiter collectées à travers l'Europe, y compris des souches multirésistantes.2,3
L'activité in vitro du céfidérocol a été évaluée par rapport à des bactéries GN collectées dans toute l'Europe, et elle a été comparée avec des agents de comparaison au cours d'une étude de surveillance multinationale,2 qui a démontré non seulement la puissante activité du céfidérocol contre les isolats d'entérobactériacées présentant une résistance aux carbapénèmes, mais aussi contre les bactéries non fermentescibles résistantes aux carbapénèmes et plus difficiles à traiter : A. baumannii et P. aeruginosa. Dans cette étude, 99,2 % des isolats GN présentaient des concentrations minimales inhibitrices (CMI) ? 4 mg/L.a
Dans des études séparées, le profil de susceptibilité du céfidérocol a été évalué par rapport à une collection mondiale de bactéries GN résistantes aux carbapénèmes uniquement.3,4 Ces études ont évalué l'activité in vitro contre les isolats européens et la présence de gènes de carbapénèmases. Le céfidérocol a montré une activité antibactérienne contre 95,5% des isolats GN résistants aux carbapénèmes à une dose ?4 mg/L. L'étude a également examiné les différences régionales dans la distribution des gènes de carbapénèmases. D'importantes différences ont été observées au niveau du profil des gènes de carbapénèmases à travers les espèces bactériennes entre différentes régions et particulièrement entre les pays de l'UE ; cependant le céfidérocol a démontré son efficacité potentielle contre les entérobactériacées, A. baumannii et P. aeruginosa, peu importe la présence de gènes encodant la sérine carbapénémase et métallo-carbapénémases.
Une étude menée au Royaume-Uni a indiqué des résultats semblables au niveau national. Le céfidérocol a fait état d'une activité à de faibles concentrations contre les souches P. aeruginosa et A. baumannii multirésistantes produisant des carbapénémases.5 Il reste à déterminer l'importance de cette activité in vitro au niveau de l'efficacité clinique.
« La résistance croissante des bactéries Gram négatif complique le traitement, particulièrement en présence de carbapénèmes, qui sont les antibiotiques de référence contre les infections compliquées. Il existe une grande variété d'enzymes responsables de cette résistance : les carbapénemases. La prédominance des types varie selon les pays et les espèces, compliquant ainsi la situation », déclare le professeur David Livermore, professeur de microbiologie médicale à l'Université d'East Anglia.
« En laboratoire, le céfidérocol demeure actif contre les entérobactériacées en présence des carbapénémases communes. Il est en outre actif contre les souches Pseudomonas et Acinetobacter avec carbapénémases. Le Pseudomonas est naturellement difficile à traiter car la plupart des antibiotiques ne sont pas efficaces contre ce pathogène compliqué, et l'Acinetobacter possède des carbapénémases uniques qui échappent à tous les inhibiteurs actuellement disponibles. L'activité du céfidérocol semble être presque universelle. »
Le professeur Livermore a ajouté : « En résumé, c'est ce large champ de couverture potentielle qu'offre le céfidérocol contre les producteurs du carbapénémase qui le rend si intéressant. Le Royaume-Uni ne possède pas une forte prévalence de producteurs de carbapénémases comme c'est le cas en Italie, en Grèce, au Brésil et ? surtout ? en Inde, mais la diversité existe .... Et cela rend attractif un agent unique, largement actif. »
John Keller, vice-président principal de la division commerciale globale et responsable des opérations en Europe et aux États-Unis chez Shionogi, a déclaré : « Shionogi se réjouit de partager ces importantes données au ECCMID. Elles suggèrent une activité potentielle du céfidérocol contre les pathogènes les plus compliqués identifiés par l'Organisation mondiale de la santé. La résistance antimicrobienne constitue un énorme défi pour la santé et nous nous sommes engagés à développer des traitements efficaces en vue de contrer cette menace croissante. »
En complément de ces résultats, des données émanant de plusieurs études externes sur la susceptibilité seront également présentées à l'ECCMID, démontrant l'activité du céfidérocol contre les pathogènes Gram négatif multirésistants d'Italie, d'Espagne, d'Allemagne et du Royaume-Uni.
À propos de céfidérocol - un agent antibiotique expérimental
Le céfidérocol est une céphalosporine sidérophore administrée par voie parentérale avec un mécanisme novateur pour pénétrer la membrane cellulaire extérieure des pathogènes à Gram négatif, y compris des souches multirésistantes. Il se lie au fer ferrique et est activement transporté dans les cellules bactériennes à travers la membrane extérieure, via les transporteurs ferriques bactériens, dont la fonction est d'incorporer ce nutriment essentiel à la bactérie.6 En outre, le céfidérocol peut également pénétrer les cellules par diffusion passive via les canaux de porines, étant stable contre toutes les catégories connues de bêta-lactamases, y compris les métallo- et sérine-carbapénémases.7 Ces mécanismes permettent au céfidérocol d'atteindre des concentrations plus élevées dans l'espace périplasmique, où il peut se lier aux récepteurs et inhiber la synthèse de la paroi cellulaire dans les cellules bactériennes.8 Les données d'études de surveillance mondiale pour le céfidérocol ont fait état d'une puissante activité in vitro contre un large éventail de pathogènes à Gram négatif, y compris les souches Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, les entérobactériacées et Stenotrophomonas maltophilia résistantes aux carbapénèmes.9 Le céfidérocol possède une faible activité in vitro contre les bactéries anaérobies à Gram positif.
Deux études de phase III sont en cours chez des patients HAP/VAP/HCAP? (APEKS-NP?) et avec des pathogènes résistants aux carbapénèmes dans divers foyers d'infection (CREDIBLE-CR). Des informations sont disponibles sur le site www.clinicaltrials.gov via les identificateurs NCT02714595 et NCT03032380, respectivement.
Le céfidérocol n'est pas actuellement disponible commercialement.
À propos des infections à Gram négatif
La résistance croissante de nombreuses infections causées par les bactéries Gram négatif contre les thérapies actuelles, y compris les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes et les espèces non fermentescibles telles que P. aeruginosa, A. baumannii et S. maltophilia, signifie qu'il existe un besoin pressant pour de nouvelles thérapies efficaces.9,10,11,12 Il existe un nombre croissant d'agents pathogènes Gram négatif résistants à de multiples antibiotiques, ce qui les rend difficiles à traiter et entraîne des taux de mortalité élevés.13 Aux États-Unis, au moins deux millions de personnes sont infectées par des bactéries résistantes aux antibiotiques et au moins 23 000 personnes en meurent chaque année.14 Dans l'UE, environ 25 000 patients meurent d'une infection par la bactérie multirésistante sélectionnée.15 L'Organisation mondiale de la santé a identifié les souches d'entérobactériacées, P. aeruginosa et A. baumannii résistantes aux carbapénèmes comme priorité absolue dans la recherche et le développement de nouveaux antibiotiques.1
À propos de Shionogi
Shionogi & Co., Ltd. (« Shionogi ») est une société pharmaceutique japonaise de premier plan, axée sur la recherche, qui se consacre à apporter des bénéfices aux patients, sur la base de sa philosophie d'entreprise consistant à « fournir les meilleurs médicaments possibles afin de protéger la santé et le bien-être des patients que nous servons ». La société commercialise actuellement des produits dans plusieurs domaines thérapeutiques, dont les médicaments anti-infectieux, les antalgiques, les troubles du SNC, les maladies cardiovasculaires et la gastro-entérologie. La R&D de Shionogi cible actuellement deux domaines thérapeutiques : les maladies infectieuses et les douleurs/troubles du SNC. Pour de plus amples informations sur Shionogi, veuillez visiter http://www.shionogi.co.jp/en/. Shionogi B.V. est la filiale européenne de Shionogi & Co., Ltd. basée à Amsterdam, aux Pays-Bas. Pour plus d'informations sur Shionogi B.V., rendez-vous sur http://www.shionogi.eu/.
Énoncés prospectifs
Le présent communiqué contient des énoncés prospectifs. Ces énoncés sont basés sur des attentes formulées sur la base des informations actuellement disponibles et d'hypothèses sujettes à des risques et incertitudes qui pourraient provoquer un écart substantiel entre les résultats réels et ces énoncés. Les risques et incertitudes englobent les conditions économiques nationales et internationales, comme les conditions générales de l'industrie et des marchés, et les fluctuations des taux d'intérêt et de change. Ces risques et incertitudes s'appliquent tout particulièrement aux énoncés prospectifs relatifs aux produits. Les risques et incertitudes relatifs aux produits concernent, sans s'y limiter, la finalisation et l'interruption d'essais cliniques ; l'obtention d'autorisations réglementaires ; les requêtes et préoccupations relatives à l'innocuité et à l'efficacité des produits ; les progrès technologiques ; l'impact négatif d'une importante procédure de litige ; les réformes et modifications législatives et réglementaires des systèmes de santé nationaux et étrangers. En outre, pour les produits existants, il existe des risques de fabrication et de commercialisation, notamment l'incapacité à établir une capacité de production suffisante pour répondre à la demande, l'indisponibilité de matières premières et l'arrivée de produits concurrents. La société rejette toute intention ou obligation de mise à jour ou de révision des énoncés prospectifs, que ce soit par suite de nouveaux renseignements, d'événements futurs ou autres.
a Le seuil CLSI approuvé pour le céfidérocol est défini à 4 mg/L
? Pneumonie contractée à l'hôpital/pneumonie contractée sous ventilation mécanique/pneumonie associée aux soins de santé.
? Pneumonie nosocomiale.
© 2019 Shionogi Limited. Londres, WC2B 6UF. Tous droits réservés.
Références
1 Organisation mondiale de la santé. Liste prioritaire mondiale de bactéries résistantes aux antibiotiques pour guider la recherche, la découverte et la mise au point de nouveaux antibiotiques. Disponible sur : https://www.who.int/medicines/publications/WHO-PPL-Short_Summary_25Feb-ET_NM_WHO.pdf Dernière visite en février 2019
2 ECCMID 2019. Tsuji M, et al. Cefiderocol in vitro Activity Against Gram-negative Clinical Isolates Collected in Europe: Results from 3 SIDERO-WT surveillance studies during 2014-2016
3 ECCMID 2019. Tsuji M, et al. Cefiderocol in vitro Activity Against Gram-negative Clinical Isolates Collected in Europe: Results from SIDERO-CR 2014/16
4 ECCMID 2019. Tsuji M, et al. Cefiderocol Susceptibility Profiling Against a Global Collection of Gram-negative bacteria containing Serine- and Metallo-carbapenemase genes
5 ECCMID 2019. Mushtaq S, Saduki Z, Vickers A, Livermore D. In vitro activity of cefiderocol against multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii from the UK
6 Ito A, Nishikawa T., Masumoto S, et al. Siderophore Cephalosporin Cefiderocol Utilizes Ferric Iron Transporter Systems for Antibacterial Activity against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(12):7396-7401.
7 Tillotson GS. Trojan Horse Antibiotics?A Novel Way to Circumvent Gram-Negative Bacterial Resistance? Infectious Diseases: Research and Treatment. 2016;9:45-52 doi:10.4137/IDRT.S31567
8 Ito-Horiyama T, Ishii Y, Ito A, et al. Stability of Novel Siderophore Cephalosporin S-649266 against Clinically Relevant Carbapenemases. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(7):4384-4386.
9 M Hackel, M Tsuji, Y Yamano, et al. n Vitro Activity of the Siderophore Cephalosporin, Cefiderocol, Against a Recent Collection of Clinically Relevant Gram-Negative Bacilli from North America and Europe, Including Carbapenem Non-Susceptible Isolates: The SIDERO-WT-2014 Study. Antimicrobial Agents Chemotherapy. 2017;61(9), publié en ligne.
10 Diene SM, Rolain JM. Carbapenemase genes and genetic platforms in gram-negative bacilli: Enterobacteriaceae, Pseudomonas and Acinetobacter species. Clin Microbiol Infect 2014; 20:831?38.
11 Livermore DM. Current epidemiology and growing resistance of gram-negative pathogens. Korean J Intern Med 2012; 27:128?42.
12 Brooke JS. Stenotrophomonas maltophilia: an emerging global opportunistic pathogen. Clin Microbiol Rev 2012; 25:2?41.
13 Tangden T, Giske CG. Global dissemination of extensively drug-resistant carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: clinical perspectives on detection, treatment and infection control. J Intern Med 2015; 277:501?12.
14 Centres pour le contrôle et la prévention des maladies. Menaces liées à la résistance aux antibiotiques aux États-Unis 2013. Extraits de https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/ar-threats-2013-508.pdf
15 Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (CEPCM). Rapport technique : Le défi bactérien : il est temps de réagir. 2009. Extrait de https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/0909_TER_The_Bacterial_Challenge_Time_to_React.pdf
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