Santé Canada octroie un Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour IDHIFA(MD), le premier traitement oral ciblé pour les patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire et présentant une mutation de l'IDH2

Les organismes d'approbation valident IDHIFA^MD comme le premier et le seul inhibiteur par voie orale ciblant le gène?IDH2¹ 

La leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire est une maladie débilitante pour laquelle il existe un besoin médical non satisfait important² 

TORONTO, le 11?févr. 2019 /CNW/ - Celgene Inc. annonce aujourd'hui que Santé Canada a publié un Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour IDHIFA (énasidénib) pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) en rechute ou réfractaire (R/R), avec une mutation du gène codant l'isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2). Le traitement par IDHIFA doit être instauré après confirmation de l'existence d'une mutation de l'IDH2 au moyen d'un test validé¹. IDHIFA, un inhibiteur par voie orale ciblant l'enzyme IDH2, est le premier et le seul traitement approuvé par Santé Canada pour les patients atteints de LMA R/R avec une mutation du gène IDH2, qui représentent entre 8 et 19?% des patients atteints de LMA³. 

«?Il n'y a pas deux patients identiques ni deux cancers identiques. LMA est une maladie complexe et difficile à traiter, spécialement lorsqu'elle est en rechute ou réfractaire. Nous avons besoin d'une multitude d'options de traitements, y compris ceux qui ciblent des voies de mutation génétiques spécifiques?», mentionne l'hématologue Dr.?John Storring du Centre universitaire de santé McGill. «?La voie de traitement IDH2 n'a pas encore été ciblée. Le fait d'avoir un nouveau produit pour cibler cette voie nous fournit un autre outil pour lutter contre leur maladie.?» 

Les implications pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë 
La LMA est un cancer du sang et de la moelle osseuse caractérisée par une évolution rapide de la maladie. Il s'agit de la leucémie aiguë la plus fréquemment rencontrée chez les adultes, avec 1?315?cas diagnostiqués au Canada en 2013^4,5,6. Les cellules blastiques non différenciées prolifèrent dans la moelle osseuse au lieu de se développer en cellules sanguines normales. Au début, les patients atteints de LMA présentent souvent des symptômes non spécifiques communs à des maladies plus courantes, comme de la fièvre, de l'essoufflement, une perte de poids ou d'appétit ainsi que de la faiblesse ou de la fatigue. Souvent, les signes et symptômes sont causés par une insuffisance de cellules sanguines normales, se produisant lorsque les cellules leucémiques occupent trop de place dans la moelle osseuse, au détriment des cellules normales qui fabriquent le sang⁵. 

«?La LMA est une maladie débilitante qui progresse rapidement, affectant négativement la qualité de vie des patients et de leurs familles?», a déclaré Jackie Manthorne, présidente et chef de la direction du Réseau canadien des survivants du cancer. «?Notre vision est que tous les patients atteints de LMA disposent de nombreuses options de traitement disponibles afin de les aider à traiter leur maladie, et nous sommes encouragés de voir qu'une nouvelle possibilité s'offre à ceux présentant une mutation de l'IDH2.?» 

L'incidence de la LMA augmente avec l'âge. Selon la Société canadienne du cancer, l'âge de survenue médian est de 67?ans⁷. Bien que de nombreux patients atteints de LMA répondent au traitement, la majorité d'entre eux font éventuellement une rechute⁶. La survie globale des patients faisant une rechute ou dont la LMA est réfractaire au traitement initial est estimée à moins de six mois^2,6. Une enzyme IDH2 mutée bloque le développement des cellules sanguines normales et cause une surabondance de cellules sanguines immatures chez 8?à 19?% des patients atteints de LMA³. 

«?Celgene Inc. s'engage à être porteur d'innovation et à améliorer la vie des patients dans tout le Canada. Grâce à la délivrance de l'Avis de conformité avec conditions par Santé Canada pour IDHIFA, nous sommes en mesure de répondre à un besoin non satisfait pour la petite population de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire présentant une mutation de l'IDH2. Nous collaborerons étroitement avec la communauté des payeurs pour veiller à ce que cette option de traitement soit offerte à cette population de patients », a déclaré Kevin?Leshuk, vice-président et directeur général de Celgene Inc. 

À propos de l'essai clinique¹

L'efficacité d'IDHIFA dans le traitement des patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire présentant une mutation de l'IDH2 a été évaluée à partir de la phase?2 de l'étude AG221-C-001. Cette étude de phase?2 est un essai clinique ouvert, à groupe unique, international et multicentrique mené chez 105?patients adultes ayant reçu une dose quotidienne de 100?mg jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. La mutation de l'IDH2 a été identifiée de manière prospective chez tous les patients. L'épreuve Abbott RealTime^MC IDH2 a été utilisée chez la majorité des patients. IDHIFA a été administré par voie orale à raison d'une dose de départ de 100?mg par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Les événements indésirables ont été pris en charge avec des réductions de la dose. Les patients avaient un âge médian de 68?ans (de 32?à 89?ans) et avaient reçu un nombre médian de traitements anticancéreux antérieurs de 2 (de 1?à?5). Plus du tiers (34,3?%) avaient la LMA réfractaire primaire. 

Au cours de cet essai, la réponse a été évaluée par le chercheur et rétrospectivement par un comité indépendant d'adjudication (CIAR). Le taux de réponse global était défini comme le taux des réponses comprenant?: rémission complète (RC), RC avec récupération incomplète des neutrophiles (RCi), RC avec récupération incomplète des plaquettes (RCp), rémission partielle (RP) et état morphologique sans leucémie (EMSL). IDHIFA a entraîné un taux de réponse global combiné (TRG) de 37,1% (n?=?39) (IC à 95?%?: 27,9, 47,1) selon l'évaluation du chercheur et de 31,4% (n?=?33) (IC à 95?%?: 22,7, 41,2) selon l'évaluation du CIAR. La durée médiane du TRG était de 5,6?mois (IC à 95?%?: 3,7, 7,4) selon l'évaluation du chercheur et de 6,5?mois (IC à 95?%?: 4,6, 9,2) selon l'évaluation du CIAR. Le délai médian avant la première réaction au traitement (2,7?mois) était plus court que le délai médian avant la meilleure réaction au traitement (3,7?mois) pour le TRG, ce qui indique que les réactions peuvent s'améliorer avec la poursuite du traitement dès la première preuve de réaction au traitement. Pour les sujets ayant obtenu la meilleure réaction au traitement en RC, 14,3?% ont obtenu une RC au cycle?3, 57,1?% au cycle?5 et 95,2?% au cycle?7, ce qui montre qu'en l'absence de progression de la maladie, les sujets doivent être traités pendant au moins 6?mois. 

Parmi les 76?patients dont l'état de référence était la dépendance aux transfusions de globules rouges (GR) et/ou de plaquettes, 27?patients (35,5?%) sont devenus indépendants des transfusions de GR et de plaquettes pendant toute période de 56?jours postérieure à l'état de référence. Parmi les 29?patients dont l'état de référence était l'indépendance aux transfusions à la fois de plaquettes et de GR, 19 (65,5?%) sont restés indépendants des transfusions pendant toute période de 56?jours postérieure à l'état de référence. 

À propos de Celgene 
Celgene Inc. est une entreprise biopharmaceutique multinationale intégrée qui se consacre principalement à la découverte, au développement et à la commercialisation de nouveaux traitements contre le cancer et diverses maladies inflammatoires par l'intermédiaire de la régulation des gènes et des protéines. Pour obtenir davantage de renseignements, veuillez visiter le site Web de l'entreprise au www.celgene.ca/fr/. 

À propos d'Agios 
Agios se consacre à la découverte et au développement de médicaments expérimentaux innovateurs pour le traitement du cancer et de maladies génétiques rares en faisant preuve de leadership dans le domaine du métabolisme cellulaire. En plus d'un pipeline de recherche et de découverte active dans ces deux domaines thérapeutiques, Agios possède deux médicaments anticancéreux de précision approuvés et de nombreux médicaments expérimentaux qui sont les premiers de leurs classes thérapeutiques au stade des essais cliniques et/ou du développement préclinique. Tous les programmes d'Agios se concentrent sur des populations de patients génétiquement identifiées, mettant ainsi à profit notre connaissance du métabolisme, de la biologie et de la génomique. Pour obtenir davantage de renseignements, veuillez visiter le site Web de l'entreprise au www.agios.com. 

Indication et utilisation clinique 
AC-C?: IDHIFA a été approuvé en vertu de la politique Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour ses utilisations indiquées, en attendant les résultats des essais pour vérifier son avantage clinique. Les patients doivent être informés sur la nature de cette approbation. 

IDHIFA (énasidénib) est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë en rechute ou réfractaire avec une mutation dans le gène de l'isocitrate déshydrogénase?2. Le traitement par IDHIFA doit être instauré après confirmation de l'existence d'une mutation de l'IDH2 au moyen d'un test validé. 

Contre-indications 
IDHIFA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant. 

Mises en garde et précautions importantes 

Troubles du sang et du système lymphatique 
Leucocytose non infectieuse 
IDHIFA peut induire une prolifération myéloïde conduisant à une augmentation rapide du nombre de leucocytes sans signe d'infection ni signe clinique du syndrome de différenciation. Au cours de l'essai clinique de phases 1/2 regroupées, des effets indésirables apparus sous traitement (EIAST) de leucocytose non infectieuse ont été signalés chez 13,6?% des patients et 6,5?% des signalements étaient graves. La majorité des cas sont survenus durant les trois premiers mois du traitement. La leucocytose non infectieuse a mené à une interruption du traitement chez 1,9?% des patients et le traitement a été abandonné chez 0,9?% des patients. 

Troubles du métabolisme et de la nutrition 
Syndrome de lyse tumorale 
Une augmentation du taux d'acide urique associée à un déséquilibre des électrolytes pouvant évoquer les signes et symptômes du syndrome de lyse tumorale (SLT) a été observée. Des EIAST de SLT ont été signalés chez 6,1?% des patients de l'essai clinique de phases 1/2 regroupées et 4,7?% des cas signalés étaient graves. Le SLT est survenu habituellement durant les trois premiers mois du traitement. Le SLT a mené à l'arrêt du traitement chez 0,9?% des patients. 

Appareil respiratoire 
Syndrome de différenciation 
Dans l'essai clinique de phases?1/2 regroupées, 13,1?% des patients traités par IDHIFA ont présenté un EIAST de syndrome de différenciation, lequel peut mettre la vie en danger ou conduire au décès s'il n'est pas traité. 7,5?% des patients ont subi un syndrome de différenciation signalé comme étant grave. De plus, on a signalé en dehors des essais cliniques des cas de syndrome de différenciation ayant eu une issue fatale en lien avec un retard dans l'identification de la maladie ou un retard dans l'instauration du traitement. Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération rapide et à une différenciation des cellules myéloïdes. Bien qu'il n'existe pas de test diagnostique du syndrome de différenciation, les symptômes rapportés par plus de 50?% des patients comportaient une détresse respiratoire aiguë se manifestant par une dyspnée et/ou une hypoxie accompagnées d'un besoin d'oxygène d'appoint, une fièvre inexpliquée, des infiltrations pulmonaires et une insuffisance rénale. Les symptômes moins courants peuvent comprendre un épanchement pleural, une lymphadénopathie, des douleurs osseuses, un oedème périphérique avec prise de poids rapide et un épanchement péricardique. Une élévation de l'ALAT ou de l'ASAT a été observée. 

Le syndrome de différenciation a été observé avec et sans hyperleucocytose concomitante, dans un délai aussi bref que 10?jours et jusqu'à 5?mois après l'instauration du traitement par IDHIFA. Si l'on soupçonne un syndrome de différenciation, il faut commencer une corticothérapie orale ou intraveineuse (p. ex., 10?mg de dexaméthasone toutes les 12?heures) et une surveillance hémodynamique jusqu'à une amélioration. Réduire la dose de corticostéroïdes seulement après la résolution des symptômes. Les symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître si la corticothérapie est interrompue prématurément. En cas de symptômes pulmonaires graves nécessitant une intubation ou une ventilation artificielle, et/ou si un dysfonctionnement rénal persiste pendant plus de 48?heures après le début de la corticothérapie, il faut interrompre le traitement par IDHIFA jusqu'à ce que les signes et les symptômes ne soient plus graves. Il est recommandé d'hospitaliser les patients présentant des manifestations pulmonaires et/ou rénales, aux fins d'observation et de surveillance étroites. 

Les prescripteurs doivent informer les patients du risque de syndrome de différenciation. Les patients trouveront une carte de patient ainsi qu'une carte pour portefeuille supplémentaire dans l'emballage d'IDHIFA. Les symptômes du syndrome de différenciation figurent sur les cartes et on y trouve une section présentant les coordonnées du médecin ou de l'hôpital/du centre. Cette carte doit être utilisée quand on observe un ou plusieurs symptômes du syndrome de différenciation. Les prescripteurs doivent encourager les patients à garder leur carte de patient sur eux et à donner la carte supplémentaire à un aidant. Le patient ou l'aidant doit présenter cette carte à tous les nouveaux professionnels de la santé traitant le patient. 

Santé sexuelle 
Fertilité 
Aucune étude de toxicologie reproductive chez l'animal n'a été menée afin d'évaluer l'effet de l'énasidénib sur la fertilité. Toutefois, des études de toxicité orale à doses répétées chez le rat ont révélé des changements histopathologiques liés à la dose dans les testicules, l'épididyme et/ou l'ovaire, suggérant un potentiel d'effets associés à l'énasidénib sur la fertilité masculine et féminine. 

Femmes enceintes 
Aucune étude adéquate et bien contrôlée portant sur IDHIFA n'a été menée chez les femmes enceintes. Selon des études de toxicité chez l'embryon ou le foetus menées sur des animaux, IDHIFA peut être néfaste pour l'embryon ou le foetus quand il est administré à une femme enceinte. L'administration orale d'énasidénib à des rates et à des lapines gravides pendant l'organogenèse a été associée à une mortalité embryofoetale (perte post-implantation ou avortement) et à des altérations de la croissance (diminution du poids moyen du foetus et/ou variation squelettique des sternèbres non ossifiées) à partir de 0,1 fois l'exposition clinique à l'état d'équilibre en se basant sur l'ASC à la dose recommandée pour l'humain de 100?mg une fois par jour. Aussi bien chez le rat que chez le lapin, l'énasidénib et son métabolite, AGI-16903, ont été détectés dans le plasma foetal, indiquant un transfert à travers la barrière placentaire. IDHIFA ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins que les bienfaits escomptés pour la mère l'emportent sur les risques pour le foetus. Si une patiente ou la partenaire d'un patient tombe enceinte pendant le traitement par IDHIFA, il faut informer celle-ci du risque potentiel pour le foetus. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par IDHIFA et pendant huit?semaines après la dernière dose d'IDHIFA. Il est recommandé aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par IDHIFA et pendant huit semaines après la dernière dose d'IDHIFA. IDHIFA peut nuire à l'efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. 

Allaitement 
On ignore si l'énasidénib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Comme beaucoup de petites molécules thérapeutiques sont excrétées dans le lait humain et compte tenu du potentiel de réactions indésirables chez les nourrissons allaités à cause de l'énasidénib, il faut recommander aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par IDHIFA et pendant huit semaines après la dernière dose. 

EFFETS INDÉSIRABLES 
L'évaluation de l'innocuité d'IDHIFA en monothérapie repose sur les données regroupées de phase?1/2 provenant de l'étude clinique AG221-C-001. Les effets indésirables les plus fréquents (??15?%) évalués comme étant liés au traitement par le chercheur étaient la nausée, les vomissements, la diarrhée, l'élévation du taux de bilirubine et une diminution de l'appétit. Les effets indésirables graves les plus fréquents du traitement par IDHIFA étaient le syndrome de différenciation (7,5?%), la neutropénie fébrile (4,2?%), la leucocytose (3,7?%), la nausée (3,3?%), la dyspnée (2,8?%), une diminution de l'appétit (1,9?%), la pyrexie (1,9?%) et les vomissements (1,9?%). Des interruptions du traitement dues à des effets indésirables d'IDHIFA ont été nécessaires pour 20,6?% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à une interruption du traitement étaient le syndrome de différenciation (3,7?%), la dyspnée (1,4?%), la fatigue (1,4?%) et la leucocytose (1,4?%). Des réductions de la dose dues à des effets indésirables d'IDHIFA ont été nécessaires pour 4,2?% des patients, le plus souvent pour une neuropathie sensorielle périphérique (1,4?%). Des abandons dus à des effets indésirables ont été nécessaires pour 4,2?% des patients. 

Veuillez consulter la monographie du produit au www.celgene.ca. Vous y trouverez des renseignements importants sur les mises en garde et précautions, les événements indésirables, les interactions médicamenteuses et la posologie, qui n'ont pas été abordés dans le présent document. On peut aussi se procurer la monographie du produit en composant le numéro 1?877?923-5436. 

SOURCE Celgene Inc.