Les résultats de l'étude internationale de phase 3 AGILE montrent que TIBSOVO® (comprimés d'ivosidénib) en association avec l'azacitidine améliore significativement la survie sans événement et la survie globale chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) non traitée auparavant et porteurs d'une mutation IDH1

• TIBSOVO, en association avec l'azacitidine comparé à l'association placebo plus azacitidine, a également démontré une amélioration significative du taux de rémission complète, du taux de rémission complète et rémission complète avec récupération hématologique partielle et du taux de réponse objective.
• Le profil de sécurité favorable a confirmé des données précédemment publiées.
• Les données de l'étude de phase 3 AGILE, portant sur des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) non traitée auparavant et porteurs d'une mutation IDH1 seront présentées lors d'une session orale le lundi 13 décembre 2021 à la 63^e réunion annuelle de l'American Society of Hematology (ASH) et feront l'objet d'un article dans le programme de presse officiel du congrès.

PARIS et BOSTON, le 11 déc. 2021 /CNW/ - Servier, groupe pharmaceutique international indépendant, a annoncé aujourd'hui les données de l'étude internationale de phase 3 AGILE. Ces données démontrent que TIBSOVO^® (comprimés d'ivosidénib), en association avec la chimiothérapie d'azacitidine, a significativement amélioré la survie sans événement et la survie globale, comparé à l'association azacitidine plus placebo chez des adultes atteints d'une leucémie myéloïde aiguë (LMA) non traitée auparavant et porteurs d'une mutation d'IDH1, qui ne sont pas candidats à une chimiothérapie intensive. Ces données seront présentées lors d'une session orale le lundi 13 décembre 2021 de 14h45 à 16h15 ET, résumé n° 697, et reprises dans un article du programme de presse officiel lors de la 63^e réunion annuelle de l'American Society of Hematology (ASH).

Le traitement par TIBSOVO en association avec l'azacitidine a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans événement (SSE) (risque relatif [RR] = 0,33, IC à 95 % 0,16, 0,69, P unilatéral = 0,0011 ^1,2). En outre, l'association de TIBSOVO et de l'azacitidine a montré une amélioration statistiquement significative de la survie globale (SG) (RR = 0,44 [IC à 95 % 0,27 0,73] ; P unilatéral = 0,0005), avec une SG médiane de 24,0 mois dans le bras ivosidénib + azacitidine contre 7,9 mois dans le bras placebo + azacitidine.

« Les résultats significatifs de l'étude AGILE de phase 3 portant sur TIBSOVO viennent étoffer l'ensemble des données probantes qui soutiennent l'intérêt du ciblage des mutations IDH1 à un stade précoce dans les cancers du sang comme la leucémie myéloïde aiguë », a déclaré Susan Pandya, M.D., Vice-Présidente en charge du développement clinique, et responsable du développement global du métabolisme du cancer, Oncologie et Immuno-Oncologie, chez Servier Pharmaceuticals. « Jusqu'à 10 % des patients atteints de LMA présentent des formes mutées de l'enzyme IDH1 et les options thérapeutiques actuelles sont limitées, en particulier pour ceux qui sont nouvellement diagnostiqués et qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie intensive. »

Autres résultats de l'étude
Les investigateurs ont rapporté les résultats des principaux critères d'évaluation secondaires de l'étude AGILE, notamment :

• Le taux de rémission complète (RC) était de 47,2 % (n = 34/72) pour TIBSOVO en association avec l'azacitidine contre 14,9 % (n = 11/74) pour le placebo plus azacitidine
  (p < 0,0001).
• Le taux de RC + rémission complète avec récupération hématologique partielle (RC + taux de RCh) était de 52,8 % (n = 38/72) pour TIBSOVO en association avec l'azacitidine contre 17,6 % (n = 13/74) pour le placebo plus azacitidine (p < 0,0001).
• Le taux de réponse objective (TRO) était de 62,5 % (n = 45/72) pour TIBSOVO en association avec l'azacitidine contre 18,9 % (n = 14/74) pour le placebo plus azacitidine (p < 0,0001).

« Nous sommes enthousiastes à l'idée d'offrir une nouvelle option de traitement aux patients atteints d'une LMA avec mutation de IDH1 non traitée auparavant. Cela apporte un bénéfice clinique encore plus important aux patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë et porteurs de mutations IDH1 », a déclaré Patrick Therasse, D.M., Ph.D., responsable du développement pour l'oncologie au sein du groupe Servier.  

« La leucémie myéloïde aiguë est un type de cancer à évolution rapide, et le pronostic est souvent mauvais », indique le Dr Stéphane de Botton, Ph.D., Investigateur principal et directeur du Comité multidisciplinaire d'hématologie à l'Institut Gustave Roussy de Villejuif, France. « Notre objectif, avec ce traitement, est de prolonger la survie globale. Le bénéfice clinique, impressionnant après le traitement par TIBSOVO en association avec l'azacitidine, est incroyablement prometteur pour ces patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë avec mutation d'IDH1 non traitée auparavant. »

Comparés au placebo plus azacitidine, les événements indésirables (EI) de tous grades fréquents survenant chez plus de 20 % des patients recevant TIBSOVO en association avec l'azacitidine étaient les nausées (42,3 % contre 38,4 %), vomissements (40,8 % contre 26,0 %), diarrhée (35,2 % contre 35,6 %), fièvre (33,8 % contre 39,7 %), anémie (31,0 % contre 28,8 %), neutropénie fébrile (28,2 % contre 34,2%), thrombocytopénie (28,2% contre 20,5%), neutropénie (28,2% contre 16,4%), constipation (26,8% contre 52,1%) et pneumonie (23,9% contre 31,5%).

Servier mène des discussions avec les autorités de santé règlementaires concernant les soumissions visant à élargir les indications actuellement approuvées pour TIBSOVO.

TIBSOVO¹ est actuellement approuvé aux États-Unis en monothérapie pour le traitement des adultes atteints d'une leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante ou réfractaire avec mutation d'IDH1 et des adultes de ? 75 ans atteints d'une LMA à mutation d'IDH1 nouvellement diagnostiquée, ou qui présentent des comorbidités empêchant l'utilisation d'un traitement d'induction intensif. Récemment, TIBSOVO a été approuvé comme première et unique thérapie ciblée pour les patients atteints d'un cholangiocarcinome avec mutation d'IDH1 déjà traité. 

À propos de l'étude de phase 3 AGILE NCT03173248 dans la LMA
L'essai AGILE est une étude clinique internationale de phase 3, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité d'emploi de TIBSOVO en association avec l'azacitidine par rapport à un placebo en association avec l'azacitidine, chez des adultes atteints d'une leucémie myéloïde aiguë (LMA), porteurs d'une mutation du gène IDH1 et non éligibles à une chimiothérapie intensive (? 75 ans ou ayant des comorbidités qui excluent un traitement par induction intensif). Le critère d'évaluation principal de l'étude est la survie sans événement (SSE), définie comme le délai entre la randomisation et l'échec du traitement, la rechute après une rémission, ou le décès toutes causes confondues, selon la première éventualité. L'échec du traitement est défini comme le manque à obtenir une rémission complète (RC) à la Semaine 24.

Les autres principaux critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de rémission complète (RC), défini comme la proportion de participants qui obtiennent une RC ; la survie globale (SG), définie comme le délai entre la date de randomisation et la date du décès toutes causes confondues ; la  RC et la rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh), définie comme la proportion de participants qui obtiennent une RC ou une RCh ; et taux de réponse objective (TRO), défini comme le taux de RC, la RC avec récupération hématologique incomplète (RCi) (y compris RC avec récupération plaquettaire incomplète [RCp]), la rémission partielle (RP), et l'état morphologique sans leucémie (EMSL).

À propos de la leucémie myéloïde aiguë
La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer du sang et de la moelle osseuse marqué par une progression rapide de la maladie, et est la leucémie aiguë la plus fréquente chez les adultes, avec environ 20 000 nouveaux cas aux États-Unis et 43 000 cas estimés en Europe chaque année^{3, 4}. La majorité des patients atteints de LMA font une rechute. La LMA en rechute ou réfractaire est associée un pronostic réservé⁵. Le taux de survie à 5 ans est d'environ 27 %³. Pour 6 à 10 % des patients atteints de LMA, la mutation d'IDH1 bloque la différenciation normale des cellules souches sanguines, contribuant à la genèse de la leucémie aiguë⁶.

À propos du groupe Servier
Servier est un groupe pharmaceutique international gouverné par une Fondation. S'appuyant sur une solide implantation géographique et un chiffre d'affaires de 4,7 milliards d'euros en 2020 réalisé dans 150 pays, Servier emploie 22 500 personnes dans le monde. Servier est un groupe indépendant qui investit chaque année plus de 20 % de son chiffre d'affaires princeps en Recherche et Développement.

Pour accélérer l'innovation thérapeutique au bénéfice des patients, le Groupe s'inscrit dans une dynamique d'innovation ouverte et collaborative avec des partenaires académiques, des groupes pharmaceutiques et des sociétés de biotechnologies. Il intègre également la voix du patient au coeur de ses activités, de la recherche jusqu'à l'accompagnement au-delà du médicament.

Leader en cardiologie, le groupe Servier a pour ambition de devenir un acteur reconnu et innovant en oncologie. Sa croissance repose sur un engagement constant dans les maladies cardiovasculaires et du métabolisme, l'oncologie, les neurosciences et les maladies immuno-inflammatoires. Pour favoriser l'accès aux soins pour tous, le groupe Servier propose également une offre de médicaments génériques de qualité couvrant la majorité des pathologies. Plus d'informations : www.servier.com

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Contact presse groupe Servier :
Marques Sonia
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Cette déclaration contient également des déclarations prospectives qui sont soumises à des niveaux variables d'incertitude et de risque. Les nouveaux médicaments et indications expérimentaux sont soumis à un examen scientifique et médical ultérieur et à une approbation réglementaire. Ils ne sont pas approuvés pour une utilisation par la FDA.

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Les estimations, stratégies et opinions exprimées dans ce document sont basées sur des données et informations passées ou actuelles et sont sujettes à modification sans préavis.

À propos de TIBSOVO^® (comprimés d'ivosidénib)

TIBSOVO est un inhibiteur de l'isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1) indiqué pour le traitement des patients adultes présentant une mutation du gène IDH1, détectée par un test approuvé par la Food Drug Administration (FDA) avec :

Leucémies myéloïdes aiguës

• LMA nouvellement diagnostiquée qui sont âgés de ? 75 ans ou qui présentent des comorbidités empêchant l'utilisation d'une chimiothérapie d'induction intensive.
• LMA en rechute ou réfractaire.

Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique

IMPORTANTES INFORMATIONS DE SÉCURITÉ

• Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique ayant déjà été traité.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Syndrome de différenciation dans la LMA : Dans l'essai clinique, 25 % (7/28) des patients atteints d'une LMA nouvellement diagnostiquée et 19 % (34/179) des patients atteints d'une LMA en rechute ou réfractaire traités par TIBSOVO ont présenté un syndrome de différenciation. Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération et une différenciation rapides des cellules myéloïdes et peut mettre en jeu le pronostic vital ou être mortel s'il n'est pas traité. Les symptômes du syndrome de différenciation chez les patients traités par TIBSOVO comprenaient une leucocytose non infectieuse, un oedème périphérique, une pyrexie, une dyspnée, un épanchement pleural, une hypotension, une hypoxie, un oedème pulmonaire, une pneumonie, un épanchement péricardique, une éruption cutanée, une surcharge liquidienne, un syndrome de lyse tumorale et une augmentation de la créatinine. Sur les 7 patients atteints d'une LMA nouvellement diagnostiquée ayant présenté un syndrome de différenciation, 6 (86 %) patients se sont rétablis. Sur les 34 patients atteints d'une LMA en rechute ou réfractaire ayant présenté un syndrome de différenciation, 27 (79 %) patients se sont rétablis après le traitement ou après l'interruption de l'administration de TIBSOVO. Le syndrome de différenciation est survenu dès le 1 jour et jusqu'à 3 mois après l'instauration du traitement par TIBSOVO et a été observé avec ou sans leucocytose concomitante.

Si un syndrome de différenciation est suspecté, instaurer une dexaméthasone 10 mg IV toutes les 12 heures (ou une dose équivalente d'un autre corticoïde oral ou IV) et une surveillance hémodynamique jusqu'à l'amélioration. Si une leucocytose non infectieuse concomitante est observée, instaurer un traitement par hydroxyurée ou leucaphérèse, selon l'indication clinique. Diminuer progressivement les corticoïdes et l'hydroxyurée après résolution des symptômes et administrer des corticoïdes pendant au moins 3 jours. Les symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître avec l'arrêt prématuré du traitement par corticoïdes et/ou hydroxyurée. Si des signes et/ou symptômes sévères persistent plus de 48 heures après l'instauration des corticoïdes, interrompre le traitement par TIBSOVO jusqu'à ce que les signes et symptômes ne soient plus sévères.

Allongement de l'intervalle QTc : les patients traités par TIBSOVO peuvent développer un allongement de l'intervalle QT (QTc) et des arythmies ventriculaires. L'utilisation concomitante de TIBSOVO avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (par ex., médicaments antiarythmiques, fluoroquinolones, antifongiques triazolés, antagonistes des récepteurs 5-HT₃₎ et des inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTc. Effectuer une surveillance des électrocardiogrammes (ECG) et des électrolytes. Une surveillance plus fréquente peut être nécessaire chez les patients présentant un syndrome du QTc long congénital, une insuffisance cardiaque congestive ou des anomalies électrolytiques, ou chez ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc.

Interrompre le traitement par TIBSOVO si l'intervalle QTc augmente à plus de 480 ms et moins de 500 ms. Interrompre et réduire le TIBSOVO si l'intervalle QTc augmente à plus de 500 ms. Chez les patients qui développent un allongement de l'intervalle QTc avec signes ou symptômes d'arythmie engageant le pronostic vital, arrêter définitivement le traitement par TIBSOVO.

Syndrome de Guillain-Barré : le syndrome de Guillain-Barré peut se développer chez les patients traités par TIBSOVO. Surveiller les patients prenant TIBSOVO pour détecter l'apparition de nouveaux signes ou symptômes de neuropathie motrice et/ou sensorielle tels qu'une faiblesse unilatérale ou bilatérale, des altérations sensorielles, des paresthésies ou des difficultés respiratoires. Interrompre définitivement le traitement par TIBSOVO chez les patients ayant reçu un diagnostic de syndrome de Guillain-Barré.

EFFETS INDÉSIRABLES

• Chez les patients atteints de LMA, les effets indésirables les plus fréquents, y compris les anomalies biologiques (? 20 %), étaient une diminution de l'hémoglobine (60 %), fatigue (43 %), arthralgie (39 %), diminution du calcium (39 %), diminution du sodium (39 %), leucocytose (38 %), diarrhée (37 %), diminution du magnésium (36 %), oedème (34 %), nausées (33 %), une dyspnée (32 %), augmentation de l'acide urique (32 %), diminution du potassium (32 %), augmentation de la phosphatase alcaline (30 %), une mucite (28 %), augmentation de l'aspartate aminotransférase (27 %), diminution de la phosphatase (25 %), un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (24 %), une éruption cutanée (24 %), augmentation de la créatinine (24 %), toux (23 %), diminution de l'appétit (22 %), des myalgies (21 %), constipation (20 %), et pyrexie (20 %).
• Chez les patients atteints d'une LMA nouvellement diagnostiquée, les effets indésirables de grade ? 3 les plus fréquemment rapportés (? 5 %) étaient la fatigue (11 %), le syndrome de différenciation (11 %), l'allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (11 %), la diarrhée (7 %), les nausées (7 %) et la leucocytose (7 %). Les effets indésirables graves (? 5 %) étaient le syndrome de différenciation (18 %), l'allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (7 %) et la fatigue (7 %). Il y a eu un cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
• Chez les patients atteints d'une LMA en rechute ou réfractaire, les effets indésirables de grade ? 3 les plus fréquemment rapportés (? 5 %) étaient le syndrome de différenciation (13 %), l'allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (10 %), la dyspnée (9 %), la leucocytose (8 %) et le syndrome de lyse tumorale (6 %). Les effets indésirables graves (? 5 %) étaient le syndrome de différenciation (10 %), la leucocytose (10 %) et l'allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (7 %). Il y a eu un cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
• Chez les patients atteints d'un cholangiocarcinome, les effets indésirables les plus fréquents (? 15 %) étaient la fatigue (43 %), les nausées (41 %), les douleurs abdominales (35 %), la diarrhée (35 %), la toux (27 %), la diminution de l'appétit (24 %), l'ascite (23 %), les vomissements (23 %), l'anémie (18 %) et l'éruption cutanée (15 %). Les anomalies biologiques les plus fréquentes (? 10 %) étaient une diminution de l'hémoglobine (40 %), une augmentation de l'aspartate aminotransférase (34 %) et une augmentation de la bilirubine (30 %).

DES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 : réduire la dose de TIBSOVO avec des inhibiteurs puissants CYP3A4. Surveiller les patients pour détecter un risque accru d'allongement de l'intervalle QTc.

Inducteurs puissants du CYP3A4 : éviter l'utilisation concomitante avec TIBSOVO.

Substrats sensibles du CYP3A4 : éviter l'utilisation concomitante avec TIBSOVO.

Médicaments allongeant l'intervalle QTc : éviter l'utilisation concomitante avec TIBSOVO. Si l'administration concomitante est inévitable, surveiller les patients pour détecter un risque accru d'allongement de l'intervalle QTc.

ALLAITEMENT

Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et en raison du risque d'effets indésirables chez les enfants allaités, conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par TIBSOVO et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Veuillez consulter les Informations de prescription complètes, y compris la MISE EN GARDE ENCADRÉE pour les patients atteints de LMA.

Références

1. Données internes. Servier. 30 juillet 2021
2. ClinicalTrials.gov. Étude de l'AG-120 (ivosidénib) comparé à un placebo en association avec l'azacitidine chez des patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë avec mutation de lIDH1 jamais traitée auparavant (AGILE). Disponible à l'adresse : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248. Consulté en juillet 2021.
3. Programme de surveillance, d'épidémiologie et de résultats terminaux de l'Institut national du cancer. Faits statistiques sur le cancer : Leucémie myéloïde aiguë (LMA). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. Consulté en juillet 2021.
4. Société américaine du cancer. Acute Myeloid Leukemia (AML). https ://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf. Consulté en juillet 2021.
5. Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer. 2011 ; 2 :95-107.
6. DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions from Ivosidénib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 2018 ;378 :2386-98.

¹ Servier a conclu un accord exclusif de licence avec CStone pour le développement et la commercialisation du TIBSOVO (comprimés d'ivosidénib) en Chine continentale, à Taïwan, à Hong Kong, à Macau et à Singapour.

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SOURCE Servier Pharmaceuticals