De nouveaux résultats d'une étude de Phase 3 révèlent que le schéma d'association à base d'IMBRUVICA® (ibrutinib) en tant que traitement oral à durée fixe a démontré une survie sans progression supérieure chez les patients adultes atteints de...

De nouveaux résultats d'une étude de Phase 3 révèlent que le schéma d'association à base d'IMBRUVICA^® (ibrutinib) en tant que traitement oral à durée fixe a démontré une survie sans progression supérieure chez les patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique précédemment non traitée

Les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson annoncent aujourd'hui les résultats primaires de l'étude pivot de Phase 3 GLOW (NCT03462719) évaluant IMBRUVICA^® (ibrutinib) associé au venetoclax (I+V) à durée fixe par rapport au chlorambucil associé à l'obinutuzumab (Clb+O) dans le traitement de première intention des patients âgés ou en mauvaise santé atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC).

L'étude a mis en évidence la supériorité de la survie sans progression (SSP) d'un schéma I+V en une seule prise quotidienne, entièrement oral et de durée fixe, par rapport au schéma Clb+O dans le traitement de première intention de la LLC. L'étude a également fait apparaître une amélioration de la durée de la rémission et une amélioration significative de la profondeur de la rémission.¹ Avec I+V, la maladie résiduelle minimale indétectable (uMRD) dans le sang périphérique (SP) a été maintenue chez 85 % des patients un an après la fin du traitement.¹ Le profil d'innocuité et de tolérance de l'I+V était cohérent avec le traitement de la LLC dans une population plus âgée présentant des comorbidités.¹ Ces données ont été présentées dans le point de presse virtuel de l'Association européenne d'hématologie (EHA) 2021 et seront présentées comme un résumé de dernière minute lors du congrès virtuel de l'EHA (Résumé #LB1902).

"Dans l'étude GLOW, deux traitements anticancéreux très actifs sont associés pour créer un régime thérapeutique complémentaire, dans l'espoir que des réponses profondes puissent permettre une rémission sans traitement pour les patients", a déclaré Arnon Kater*, D.M., Ph.D., chef adjoint du service d'hématologie de la faculté de médecine de l'université d'Amsterdam, aux Pays-Bas, et principal chercheur de l'étude. "Les données de l'étude GLOW ont révélé que l'ibrutinib en association avec le venetoclax, administré par voie orale en une seule prise quotidienne à durée fixe, était plus performant qu'un régime de chimio-immunothérapie standard chez les patients âgés ou en mauvaise santé, apportant ainsi les premières preuves comparatives que cette approche a le potentiel d'améliorer la profondeur de la réponse et, par conséquent, de prolonger le temps jusqu'à la progression par rapport au traitement standard."

L'étude GLOW a évalué l'efficacité et l'innocuité de l'I+V à durée fixe en première intention par rapport à la Clb+O chez les patients âgés atteints de LLC, ou les patients âgés de 18 à 64 ans ayant un score CIRS (cumulative illness rating scale) supérieur à six ou une clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min.¹ Le score CIRS mesure la comorbidité, ou les maladies concomitantes non liées à la LLC, dans plusieurs systèmes corporels des patients.² GLOW a exclu les patients présentant une del(17p) ou des mutations TP53 connues. La randomisation entre l'I+V à durée fixe ou un cycle standard de six fois 28 jours de Clb+O a été répartie en fonction du statut mutationnel du gène de la région variable de la chaîne lourde de l'immunoglobuline (IgHV) et du statut del(11q).¹ Les patients du groupe I+V ont reçu trois cycles de traitement initial par ibrutinib, suivis de 12 cycles de traitement combiné I+V, et tous les patients ont cessé le traitement, quel que soit le statut de maladie résiduelle minime.¹ Dans le cadre de l'étude, 106 patients ont reçu I+V et 105 ont reçu Clb+O (n=211 ; âge médian, 71 ans).¹

Après un suivi médian de 27,7 mois, la SSP évaluée par le comité d'examen indépendant (CEI) pour l'I+V à durée fixe était supérieure à la Clb+O ( Rapport de risque [HR] 0,216, intervalle de confiance [IC] de 95 %, 0,131-0,357) ; p < 0,0001) et l'amélioration de la SSP en faveur de l'I+V était cohérente dans les sous-groupes prédéfinis, notamment les patients plus âgés et les patients présentant des scores de comorbidité plus élevés.¹ La SSP médiane n'a pas été atteinte pour I+V et était de 21 mois pour Clb+O (IC 95 %, 16,6-24,7).¹ Trois mois après la fin du traitement (EOT+3), le taux d'uMRD était significativement plus élevé pour I+V que pour Clb+O dans la moelle osseuse (51,9 % contre 17,1 %, respectivement) ; p < 0,0001) et dans le sang périphérique (54,7 % contre 39,0 %, respectivement ; p < 0,0001). Les taux de réponse complète (RC) (y compris la réponse complète avec récupération hématologique incomplète) selon la détermination de l'IRC étaient également significativement plus élevés pour l'I+V à durée fixe par rapport à l'I+O (38,7 % contre 11,4 %) ; p < 0,0001).¹

Les réponses à l'I+V de durée fixe se sont maintenues après l'EOT ; 84,5 % (49/58) des patients ont conservé leur uMRD dans le sang périphérique entre l'EOT+3 et l'évaluation 12 mois après l'EOT (EOT+12).¹ Donc, avec un suivi médian de 27,7 mois, le délai avant le prochain traitement anticancéreux a été prolongé avec I+V par rapport à Clb+O (RR 0,143 [IC 95 %, 0,05-0,41]).¹

Les effets indésirables (EI) de grade 3 ou supérieur les plus fréquents liés au traitement pour le traitement I+V à durée fixe étaient la neutropénie/la baisse des neutrophiles (34,9 %), les infections (17 %) et la diarrhée (10,4 %) ; et la neutropénie/la baisse des neutrophiles (49,5 %), la thrombocytopénie (20 %) et les infections (11,4 %) pour Clb+O.¹ Des décès en cours de traitement sont survenus chez sept patients sous I+V à durée fixe et deux patients sous Clb+O.¹ Au moment de l'analyse, la survie globale était immature ; onze décès ont été enregistrés dans le groupe I+V à durée fixe et douze dans le groupe Clb+O.¹

Données de la cohorte à durée fixe de l'étude de Phase 2 CAPTIVATE (PCYC-1142) sur le traitement combiné à base d'ibrutinib chez les patients atteints de LLC non traités antérieurement (Résumé #S147)

GLOW fait partie d'un programme de développement complet étudiant le potentiel d'un traitement à durée fixe à base d'ibrutinib dans la LLC précédemment non traitée. Ce programme comprend la cohorte à durée fixe de l'étude de Phase 2 CAPTIVATE réalisée chez des patients jeunes et en bonne santé, qui a été récemment présentée au congrès annuel de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) en 2021 et qui sera également présentée à l'EHA (Résumé #S147). L'étude CAPTIVATE a évalué des patients atteints de LLC âgés de 70 ans ou moins et non traités précédemment, y compris des patients présentant une maladie à haut risque.³ Dans la cohorte à durée fixe (N=159 ; âge médian, 60 ans), tous les patients ont reçu trois cycles de traitement initial par ibrutinib, suivis de 12 cycles de traitement combiné I+V, puis ont arrêté le traitement, quel que soit le statut de MRD.³ Plus de 90 % des patients ont complété 12 cycles de traitement I+V.³ Après un suivi médian de 27,9 mois, le taux de RC dans la population globale était de 56 % (n=88 ; IC 95 %, 48-64) et était cohérent au sein des sous-groupes à haut risque.³ Les résultats ont également indiqué que 95 % des patients traités par I+V à durée fixe étaient en vie et sans progression à deux ans et que des rémissions profondes étaient observées dans tous les sous-groupes, y compris chez les patients atteints de LLC à haut risque.³

Le profil d'innocuité du protocole I+V dans CAPTIVATE était conforme aux profils d'innocuité connus de l'ibrutinib et du venetoclax.³ Il convient de noter que 21 % des patients présentaient un risque de syndrome de lyse tumorale (SLT) en raison de la charge tumorale élevée au départ, et que ce risque a été réduit à 1 % après trois cycles de traitement de démarrage par ibrutinib.³ Les événements indésirables (EI) étaient principalement de grade 1/2.³ Les EI de grade 3/4 les plus fréquents étaient la neutropénie (33 %), les infections (8 %), l'hypertension (6 %) et la baisse des neutrophiles (5 %).³ Les abandons dus à des EI ont été peu fréquents (3 % pour l'ibrutinib).³

"L'ibrutinib et le vénétoclax présentent des mécanismes d'action complémentaires, et les résultats prometteurs des études CAPTIVATE et GLOW indiquent que ce régime entièrement oral que de nombreux patients peuvent prendre chez eux peut constituer une option thérapeutique efficace et flexible pour les patients atteints de LLC à la recherche d'un traitement à durée fixe", a déclaré Craig Tendler, D.M., vice-président, développement avancé et affaires médicales internationales, oncologie, Janssen Research & Development, LLC. "Entre ces deux études, plus de 400 patients de tout âge et de toute condition physique parmi les patients atteints de LLC nécessitant un traitement de première ligne ont été traités par ibrutinib en association au venetoclax, démontrant encore une fois le potentiel de l'ibrutinib dans ce schéma thérapeutique dans de multiples groupes de patients."

"L'ibrutinib a été utilisé pour traiter plus de 230 000 patients dans le monde et reste un pilier du traitement de la LLC", a déclaré Edmond Chan, responsable du domaine thérapeutique hématologie EMEA, Janssen-Cilag Ltd. "Notre objectif est depuis toujours de mener l'innovation, de répondre aux besoins non satisfaits et d'améliorer la qualité de vie des patients. Ces dernières données marquent une avancée encourageante, ce qui signifie qu'ibrutinib pourrait être une option à la fois pour les patients qui ont besoin d'un traitement continu et pour ceux pour lesquels un traitement à durée déterminée est plus approprié."

#FIN#

À propos d'ibrutinib
L'ibrutinib est un inhibiteur de premier ordre de la tyrosine kinase (BTK) de Bruton, à administrer une fois par jour par voie orale et est développé et commercialisé conjointement par Janssen Biotech, Inc. et Pharmacyclics LLC, une société d'AbbVie.⁴ L'ibrutinib bloque la protéine BTK ; la protéine BTK envoie des signaux importants qui indiquent aux cellules B de mûrir et de produire des anticorps. La signalisation de la BTK est nécessaire à la multiplication et à la propagation de certaines cellules cancéreuses.⁵ En bloquant la BTK, l'ibrutinib peut aider à éliminer les cellules B anormales de leur environnement nutritif dans les ganglions lymphatiques, la moelle osseuse et d'autres organes. ⁶

L'ibrutinib a été approuvé pour la première fois par la Commission européenne (CE) en 2014, et ses indications approuvées à ce jour sont les suivantes :⁴

• Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : en monothérapie ou en association avec le rituximab ou l'obinutuzumab pour le traitement des patients adultes atteints d'une LLC non traitée précédemment, et en monothérapie ou en association avec la bendamustine et le rituximab (BR) pour le traitement des patients adultes atteints de LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.
• Lymphome à cellule du manteau (LCM) : en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de LCM récidivante ou réfractaire.
• Macroglobulinémie de Waldenström (MW) : en monothérapie pour le traitement des patients adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur ou en traitement de première ligne pour les patients inaptes à la chimio-immunothérapie, et en association avec le rituximab pour le traitement des patients adultes.

L'ibrutinib est approuvé dans plus de 100 pays et, à ce jour, il a été utilisé pour traiter plus de 230 000 patients à travers le monde.⁷ L'ibrutinib est le seul BTKi ayant démontré des bénéfices en termes de survie globale dans trois essais cliniques sur la LLC, avec une durabilité de la réponse persistant jusqu'à 8 ans,^8,9,10 et plus de sept patients sur dix en vie et sans progression de la maladie après six ans et demi.⁹ L'ibrutinib est le seul BTKi ayant démontré qu'il permettait une restauration immunitaire à court et à long terme.¹¹

L'ibrutinib est le BTKi le plus étudié, avec plus de 150 essais cliniques actifs dans plusieurs cancers du sang et autres maladies graves. Pour la liste complète des effets secondaires et des informations sur la posologie et l'administration, les contre-indications et autres précautions lors de l'utilisation de l'ibrutinib, veuillez vous référer au Résumé des caractéristiques du produit.

À propos de la leucémie lymphocytaire chronique
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est typiquement un cancer des globules blancs du sang à évolution lente.¹² L'incidence globale de la LLC en Europe est d'environ 4,92 cas pour 100 000 personnes par an et elle est environ 1,5 fois plus fréquente chez les hommes que chez les femmes.¹³ La LLC est une maladie qui affecte principalement les personnes âgées, avec un âge médian de 72 ans au moment du diagnostic.¹⁴

La maladie évolue avec le temps chez la majorité des patients; à chaque rechute, ils sont confrontés à la diminution des options de traitement. Les patients se voient souvent prescrire plusieurs traitements à mesure qu'ils rechutent ou deviennent résistants aux traitements.

À propos des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson
Chez Janssen, nous créons un avenir dans lequel la maladie appartiendra au passé. Nous sommes les sociétés pharmaceutiques de Johnson & Johnson. Nous travaillons sans relâche pour que cet avenir devienne une réalité pour les patients du monde entier, en luttant contre la maladie grâce à la science, en faisant preuve d'ingéniosité pour améliorer l'accès aux traitements et en combattant le désespoir du fond du coeur. Nous nous concentrons sur des domaines médicaux où nous pouvons avoir un impact majeur, à savoir les troubles cardiovasculaires et le métabolisme, l'immunologie, les maladies infectieuses et les vaccins, les neurosciences, l'oncologie et l'hypertension pulmonaire.

Plus d'informations sur le site www.janssen.com/EMEA. Suivez toute notre actualité sur www.twitter.com/janssenEMEA. Janssen Research & Development, LLC, Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag Ltd. et Janssen Biotech, Inc. font partie des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson.

* Le Dr Kater a été conseiller auprès de Janssen ; il n'a pas été rémunéré pour des travaux médiatiques.

Mises en garde concernant les déclarations prospectives
Le présent communiqué de presse contient des "déclarations prospectives", telles que définies dans le Private Securities Litigation Reform Act de 1995, portant sur l'imbruvica. Le lecteur est invité ne pas se fier indûment à ces déclarations prospectives. Celles-ci sont basées sur les attentes actuelles d'évènements futurs. Si les hypothèses sous-jacentes s'avèrent inexactes ou que des risques ou incertitudes connu(e)s ou inconnu(e)s se matérialisent, les résultats réels pourraient présenter un écart sensible par rapport aux attentes et prévisions de Janssen Research & Development, LLC, Janssen Pharmaceutica NV, Janssen-Cilag Ltd., Janssen Biotech, Inc., ou toute autre société pharmaceutique Janssen, et/ou Johnson & Johnson. Ces risques et incertitudes incluent, mais sans s'y limiter : les défis et incertitudes inhérents à la recherche et au développement des produits, dont l'incertitude relative à la réussite clinique et à l'obtention des approbations réglementaires ; l'incertitude relative à la réussite commerciale ; les difficultés et retards de fabrication ; la concurrence, dont les avancées technologiques, les nouveaux produits et les brevets obtenus par des concurrents ; les défis relatifs aux brevets ; les préoccupations relatives à l'efficacité ou à l'innocuité du produit aboutissant à des rappels de produits ou à des mesures réglementaires ; des changements de comportement et des habitudes de dépense relatives aux produits et services de santé ; les changements dans la législation et la réglementation applicables, dont les réformes de santé globales ; ainsi que les tendances en matière de maîtrise des dépenses de santé. Une liste et des descriptions supplémentaires de ces risques, incertitudes et autres facteurs peut être consultée dans le rapport annuel de Johnson & Johnson, sur le formulaire 10-K de l'exercice clos au 3 janvier 2021, notamment dans les sections intitulées "Note d'avertissement relative aux déclarations prospectives" et "Article 1A. Facteurs de risque", ainsi que sur le formulaire 10-Q du rapport trimestriel le plus récent et sur les autres dépôts de la société auprès de la Securities and Exchange Commission. Des copies de ces dépôts sont disponibles en ligne sur www.sec.gov, www.jnj.com ou sur demande auprès de Johnson & Johnson. Aucune des sociétés pharmaceutiques Janssen ni Johnson & Johnson ne s'engage nullement à mettre à jour des déclarations prospectives que ce soit suite à de nouvelles informations, ou événements ou développements futurs.

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Références

¹ Kater P, et al. Fixed-Duration Ibrutinib Plus Venetoclax (I+V) Versus Chlorambucil Plus Obinutuzumab (Clb+O) for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Primary Analysis of the Phase 3 GLOW Study. Congrès virtuel 2021 de l'Association européenne d'hématologie. Du 9 au 17 juin 2021. 
² Gribben JG. Chronic lymphocytic leukemia: planning for an aging population. Expert Rev Anticancer Ther. 2010;10(9):1389-1394. doi:10.1586/era.10.127 
³ Ghia P et al. Fixed-Duration (FD) First-Line Treatment (tx) with Ibrutinib (I) Plus Venetoclax (V) For Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL): Primary Analysis of the FD Cohort of the Phase 2 CAPTIVATE Study. Réunion annuelle 2021 de la Société américaine d'oncologie clinique. Du 4 au 8 juin 2021. 
⁴ Résumé des caractéristiques du produit d'Imbruvica, janvier 2021. Disponible sur : https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imbruvica-epar-product-information_en.pdf. Dernière consultation en juin 2021. 
⁵ Turetsky, A, et al. Single cell imaging of Bruton's Tyrosine Kinase using an irreversible inhibitor. Scientific Reports. volume 4, Article number: 4782 (2014). 
⁶ de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012;119(11):2590-2594. 
⁷ Janssen Data on File (EMEA-SR-2090). Global number of cumulative patients treated with Ibrutinib since launch. Mai 2021. 
⁸ Shanafelt TD., et al. Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2019;381:432-443. 
⁹ Burger JA., et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study Leukemia. 2020;34:787-798.
¹⁰ Byrd JC., et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213-223.
¹¹ Solman IG., et al. Ibrutinib restores immune cell numbers and function in first-line and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res. 2020;97:106432.
¹² American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia? Disponible sur : https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Dernière consultation en juin 2021. 
¹³ Sant M, Allemani C, Tereanu C, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010; 116:3724?34. 
¹⁴ Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(Suppl.5): v78-v84.

CP-238380 
Juin 2021

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