Recordati Rare Diseases : Les résultats positifs de l'étude LINC 4 de Phase III présentés aujourd'hui au congrès annuel de l'Endocrine Society [...]

Recordati Rare Diseases : Les résultats positifs de l'étude LINC 4 de Phase III présentés aujourd'hui au congrès annuel de l'Endocrine Society confirment l'efficacité et la tolérance d'Isturisa® (osilodrostat) dans le traitement de la maladie de Cushing

Recordati Rare Diseases annonce que les résultats positifs de l'étude LINC 4 de Phase III sur Isturisa® ont été présentés le 22 mars au congrès annuel de l'Endocrine Society.¹

Les résultats de LINC 4, première étude de Phase III effectuée sur des patients atteints de la maladie de Cushing incluant une période initiale en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo, ont montré qu'Isturisa® a permis une normalisation rapide et durable des taux de cortisol libre urinaire moyen (CLUm).¹

Normaliser les taux de CLUm est le principal objectif du traitement pouvant potentiellement réduire la morbidité, améliorer la qualité de vie et faire revenir l'espérance de vie des patients atteints de la maladie de Cushing vers celle de la population générale.²

L'étude de Phase III LINC 4 a inclus des patients adultes atteints d'une maladie de Cushing persistante, récurrente ou de novo qui présentaient un CLUm supérieur à 1,3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Soixante-treize patients ont reçu de manière randomisée un traitement avec Isturisa® ou un placebo (2:1) durant la période initiale de 12 semaines, en double aveugle et contrôlée par placebo ; 48 patients ont été inclus dans le groupe Isturisa® et 25 dans le groupe placebo. Tous les patients ont reçu Isturisa® en ouvertaprès la semaine 12 et jusqu'à la fin de l'étude principale (semaine 48).

Le critère primaire de l'étude LINC 4 a été atteint: une proportion significativement plus élevée de patients a atteint des taux de CLUm normalisés avec Isturisa® qu'avec le placebo à la fin de la phase initiale de 12 semaines contrôlée par placebo (77 % vs 8 % ; P<0,0001). La durée médiane pour obtenir la 1^ère normalisation des taux de CLUm (CLUm ? LSN) a été de 35 jours.

Le principal critère secondaire a également été atteint, la majorité (81 %) des patients ayant présenté des taux de CLUm normalisés à la semaine 36. La réduction rapide et durable des taux de CLUm a été accompagnée par des améliorations des paramètres cardiovasculaires et métaboliques, dont la pression artérielle systolique et diastolique et l'hémoglobine glyquée (HbA_1c), lesquelles ont été observées à la fois en semaine 12 et à la fin de l'étude principale.

« Les données passionnantes présentées aujourd'hui soulignent encore davantage l'efficacité et la tolérance d'Isturisa® et s'ajoutent aux conclusions positives de l'étude pivot LINC 3, publiée dans The Lancet Diabetes & Endocrinology en juillet 2020. Il est important de noter que le traitement avec Isturisa® a montré une efficacité pour normaliser les taux de CLUm chez la majorité des patients dès le début du traitement, il a permis d'améliorer les signes cliniques d'hypercortisolisme et les facteurs de risques cardiovasculaires, et a été bien toléré », a déclaré le Dr Mônica Gadelha, PhD, professeure d'endocrinologie à l'Universidade Federal do Rio de Janeiro. « Je me sens privilégiée de présenter ces importants résultats supplémentaires au congrès annuel de l'Endocrine Society, qui représentent un pas en avant décisif pour la gestion optimale des patients souffrant de cette maladie mortelle et dévastatrice ».

Isturisa® a été bien toléré dans LINC 4, confirmant davantage le profil de tolérance gérable établi dans les études précédentes.³ Les effets indésirables (EI) les plus fréquents signalés lors de la collecte des données ont été l'arthralgie (45 %), la diminution de l'appétit (45 %), la fatigue (38 %), les nausées (37 %) et les céphalées (33 %). Des EI associés à l'hypocortisolisme ont été signalés chez 27 % des patients. La plupart des EI associés à l'hypocortisolisme ont été d'intensité légère ou modérée, gérés avec une réduction de la dose, une interruption de dose et/ou un traitement supplémentaire, et n'ont pas nécessité l'interruption du traitement par Isturisa®.

« Nous sommes ravis que les données positives et statistiquement significatives de l'étude LINC 4 aient été présentées au congrès annuel de l'Endocrine Society. Ces données viennent s'ajouter au robuste ensemble d'évidencescliniques soutenant l'utilisation d'Isturisa® en tant que traitement efficace et bien toléré pour les patients atteints de la maladie de Cushing », a expliqué Andrea Recordati, PDG. « Recordati s'est engagé à améliorer la vie des patients atteints de cette maladie grave qui reste moins bien prise en charge. Au nom de Recordati, je tiens à remercier tous les patients, leurs familles et soignants, les chercheurs et les collaborateurs de l'étude qui ont contribué à LINC 4 et au programme clinique d'Isturisa® ».

Dans l'Union Européenne (UE), Isturisa® est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un syndrome de Cushing endogène,⁴ un état d'hypercortisolisme rare et débilitant qui est le plus souvent causé par un adénome pituitaire (maladie de Cushing).⁵

« Le syndrome de Cushing est une terrible maladie qui commence par un long parcours jusqu'au diagnostic et un impact significatif sur la vie du patient. Même la chirurgie n'est pas une solution rapide car les effets de la maladie peuvent durer des années et, souvent ne sont pas réversibles, les patients ne reviennent pas à leur vie telle qu'elle était avant leur diagnostic. Tout en reconnaissant les récentes avancées thérapeutiques, il est nécessaire de sensibiliser davantage le milieu médical à cette condition, et les patients méritent d'autres options qui soient efficaces et tolérées sur le long terme pour soulager les signes et les symptômes de la maladie », a affirmé Pauline Swindells de la Pituitary Foundation, au Royaume-Uni.

À propos du syndrome de Cushing
Le syndrome de Cushing est un trouble rare causé par une exposition chronique à des taux excessifs de cortisol, dont la source peut être endogène ou exogène (par exemple des médicaments).⁶ La maladie de Cushing est la cause la plus fréquente du syndrome de Cushing endogène, qui survient à la suite d'une sécrétion excessive de l'hormone adrénocorticotrope consécutive à un adénome hypophysaire, une tumeur de l'hypophyse.^2,6 Il y a souvent un retard dans le diagnostic du syndrome de Cushing, entraînant par conséquent un retard dans le traitement des patients.⁷ Les patients exposés à des taux excessifs de cortisol pendant une durée prolongée présentent des comorbidités accrues associées aux systèmes cardiovasculaire et métabolique, conduisant par conséquent à une détérioration de la qualité de vie et à une augmentation du risque de mortalité.^2,5 Afin d'atténuer les signes cliniques associés à une exposition excessive au cortisol, l'objectif principal du traitement du syndrome de Cushing consiste à réduire les taux de cortisol pour qu'ils reviennent à une valeur normale.⁸

À propos de LINC 4
LINC 4 est une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, d'une durée de 48 semaines avec une période initiale de 12 semaines, contrôlée par placebo, visant à évaluer la tolérance et l'efficacité d'Isturisa® chez des patients atteints de la maladie de Cushing. L'étude LINC 4 a inclus des patients atteints d'une maladie de Cushing persistante ou récurrente, ou d'une forme de novo de la maladie, qui n'étaient pas éligibles à une chirurgie ; 73 patients randomisés ont été traités avec Isturisa® (n=48) ou un placebo (n=25).¹ Le critère primaire de l'étude est la proportion de patients randomisés présentant une réponse complète (CLUm ? LSN) à la fin de la période contrôlée par placebo (semaine 12). Le principal critère secondaire est la proportion de patients avec un CLUm ? LSN en semaine 36.^1,9

À propos d'Isturisa®
Isturisa® est un puissant inhibiteur oral de la 11?-­hydroxylase (CYP11B1), l'enzyme responsable de la dernière étape de la synthèse du cortisol dans les glandes surrénales.⁴ Isturisa® est disponible en comprimés pelliculés de 1 mg, 5 mg et 10 mg.⁴ Approuvé pour le traitement des patients adultes atteints d'un syndrome de Cushing endogène dans l'UE, Isturisa® est désormais disponible en France, en Allemagne, en Grèce et en Autriche.⁴

Deux essais pivots de Phase III, LINC 3 et LINC 4, ont été conçus pour évaluer l'efficacité et la tolérance d'Isturisa® chez des patients atteints de la maladie de Cushing.^1,3 LINC 3 a démontré qu'une proportion supérieure de patients sous Isturisa® ont obtenu un CLUm normalisé comparé au placebo pendant une période randomisée d'arrêt.³ Première étude à inclure une phase contrôlée par placebo, LINC 4 complète les données d'efficacité et de tolérance de l'étude LINC 3.¹ Les études LINC 3 et LINC 4 comprenaient toutes deux des phases d'extension optionnelles qui aideront à comprendre l'efficacité et la tolérance d'un traitement de long terme par Isturisa®.^1,3

Une étude de Phase II a évalué l'efficacité et l'innocuité d'Isturisa® chez des patients japonais adultes atteints d'un syndrome de Cushing (hors maladie de Cushing): adénome surrénalien, n=5 ; syndrome de Cushing par sécrétion ectopique d'hormone adrénocorticotrope, n=3 ; hyperplasie macronodulaire des surrénales indépendante de l'adrénocorticotrophine, n=1. Isturisa® a permis de réduire les taux de CLUm, indépendamment de l'étiologie du syndrome de Cushing, et de normaliser les taux de CLUm chez la plupart (67 %) des patients en semaine 12.¹⁰

Isturisa® a reçu une autorisation de mise sur le marché de la Commission européenne le 9 janvier 2020. Pour des recommandations détaillées sur l'utilisation appropriée de ce produit, veuillez consulter le résumé des caractéristiques du produit.⁴

Références
1. Gadelha M et al. Osilodrostat is an effective and well-tolerated treatment for Cushing?s disease (CD): results from a Phase III study with an upfront, randomized, double-blind, placebo-controlled phase (LINC 4). Présentation au congrès ENDO 2021, mars 2021.
2. Pivonello R et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:611-29.
3. Pivonello R et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:748-61.
4. Résumé des caractéristiques du produit Isturisa®. Mai 2020.
5. Ferriere A, Tabarin A. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2020;34:101381.
6. Lacroix A et al. Lancet 2015;386:913-27.
7. Rubinstein G et al. J Clin Endocrinol Metab 2020;105:dgz136.
8. Nieman LK et al. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:2807-31.
9. ClinicalTrials.gov. NCT02697734 ; disponible sur le site https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT02697734 (dernière consultation en mars 2021).
10. Tanaka T et al. Endocr J 2020;67:841-52.

Recordati Rare Diseases. Son siège social pour la région EMEA est situé à Puteaux, en France, et son siège social mondial est implanté à Milan, en Italie.

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Recordati est un groupe pharmaceutique international créé en 1926, coté à la Bourse italienne (Reuters RECI.MI, Bloomberg REC IM, ISIN IT 0003828271), avec un effectif total de plus de 4 300 personnes se consacrant à la recherche, au développement, à la fabrication et à la commercialisation de produits pharmaceutiques. Basé à Milan, en Italie, Recordati exerce ses activités dans toute l'Europe, en Russie, en Turquie, en Afrique du Nord, aux États-Unis, au Canada, au Mexique, dans certains pays d'Amérique du Sud, au Japon et en Australie. Une équipe terrain efficace avec des représentants médicaux se charge de la promotion d'une large gamme de produits pharmaceutiques innovants, exclusifs et sous licence, dans plusieurs domaines thérapeutiques, notamment dans le traitement de maladies rares. Recordati est un partenaire de choix pour les licences de nouveaux produits pour ses territoires. Recordati est impliqué dans la recherche et le développement de nouvelles spécialités et se concentre sur les traitements pour les maladies rares. Son chiffre d'affaires consolidé pour 2020 a atteint 1 448,9 millions d'euros (M?), son résultat d'exploitation 465,0 M? et son bénéfice net 355,0 M?.

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