The Lancet publie simultanément deux études de phase 3 exposant en détail l'efficacité et l'innocuité complètes de TREMFYA®? (guselkumab), un inhibiteur de la sous-unité p19 du IL-23, premier de sa catégorie, pour le traitement de l'arthrite...

The Lancet publie simultanément deux études de phase 3 exposant en détail l'efficacité et l'innocuité complètes de TREMFYA^®? (guselkumab), un inhibiteur de la sous-unité p19 du IL-23, premier de sa catégorie, pour le traitement de l'arthrite psoriasique

Les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson ont annoncé aujourd'hui que la revue The Lancet a publié des données exhaustives provenant de deux études de phase 3, DISCOVER-1 et -2, évaluant l'innocuité et l'efficacité de TREMFYA^® (guselkumab) pour le traitement des adultes souffrant d'arthrite psoriasique.^3,4 Guselkumab est un anticorps monoclonal qui lie sélectivement la sous-unité p19 de l'interleukine (IL)-23 et inhibe son interaction avec son récepteur. IL-23 est un moteur important de la pathogénèse de maladies inflammatoires telles le psoriasis et l'AP.⁵ Il s'agit-là des premières publications d'un programme de phase 3 rapportant les résultats en termes d'innocuité et d'efficacité, chez des patients souffrant d'arthrite psoriasique, d'un anticorps possédant ce mécanisme d'action. Guselkumab n'est actuellement pas accessible sans ordonnance pour le traitement de l'AP et fait l'objet d'une évaluation pour cet usage par l'Agence Européenne des Médicaments (EMA).

Des données provenant de deux études du programme DISCOVER ont constitué la base du dépôt validé le 11 octobre 2019, réalisé auprès de l'EMA pour l'Union européenne, en vue de l'approbation de Guselkumab pour le traitement des patients adultes souffrant d'AP. ⁶ Les résultats se rapportant au critère primaire, publiés dans la revue The Lancet, viennent compléter la première présentation de données du programme DISCOVER lors de la réunion annuelle 2019 de l'American College of Rheumatology and Association of Rheumatology Professionals, qui s'est tenue en novembre 2019. DISCOVER-1 a évalué 381 participants souffrant d'AP et présentant une réponse insuffisante aux thérapies standard, dont des participants (environ 30 %) déjà traités avec des agents biologiques de lutte contre le facteur de nécrose des tumeurs alpha (TNF alpha). ³ DISCOVER-2 incluait 739 sujets biologique naïfs qui manifestaient une réponse insuffisante aux traitements conventionnels.⁴

« L'arthrite psoriasique est une pathologie complexe et les patients recherchent des traitements capables de traiter le plus grand nombre possible de symptômes invalidants », a déclaré l'investigateur principal et auteur de l'étude DISCOVER-2, Philip J. Mease ⁱ, M.D., du Swedish Medical Center/Providence St. Joseph Health et de l'Université de Seattle, dans l'Etat de Washington. « Ces publications, qui comportent divers paramètres relatifs aux inflammations articulaires, cutanées, des tissus mous, et à la fonction physique, ainsi que de solides données de sécurité, publiées dans la revue The Lancet démontrent comment le Guselkumab traite la pathologie multidimensionnelle qu'est l'arthrite psoriasique. »

Les résultats publiés dans la revue The Lancet montrent qu'en semaine 24, les principaux critères d'évaluation se sont révélés statistiquement significatifs dans les deux études. Les résultats des critères d'évaluation secondaires ont également été rapportés. ^3,4

• Symptômes articulaires :
  • Dans l'étude DISCOVER-1, 59 % des patients recevant guselkumab 100 mg toutes les quatre semaines (q4w) et 52 % de ceux le recevant toutes les huit semaines (q8w), ont observé une amélioration de 20 % du principal critère d'évaluation de réponse ACR (ACR20), respectivement, contre 22 % de ceux traités par placébo ( p<0,001 dans les deux groupes). Dans l'étude DISCOVER-2, le critère d'évaluation principal a également été atteint ; 64 % des patients recevant guselkumab q4w ou q8w ont obtenu une réponse ACR20, contre 33 % de ceux traités par placébo (p<0,0001 dans les deux groupes).
  • Dans l'étude DISCOVER-1, 37 % des patients traités par guselkumab q4w et 30 de ceux traités par guselkumab q8w ont obtenu une amélioration de 50 % de l'ARC (ACR50), contre 9% de ceux traités par placébo (p<0,0001 dans les deux groupes). Dans l'étude DISCOVER-2, 33 % des patients traités par guselkumab q4w et 31 % de ceux traités par guselkumab q8w ont atteint le même critère d'évaluation en semaine 24, contre 14 % des patients traités par placébo (p<0.0001 dans les deux groupes). De proportions plus élevées de patients recevant guselkumab q4w ou q8w ont également obtenu une réponse de ACR70 en semaine 24, en comparaison avec les groupes traités par placébo.
  • Dans l'étude DISCOVER-2, qui a étudié l'impact du guselkumab sur l'inhibition de la progression radiographique des lésions, le traitement guselkumab q4w a démontré une progression statistiquement significative de la progression radiographique des lésions articulaires structurelles telle que mesurée par l'amélioration moyenne à partir de la valeur de départ, via le score van der Heijde (p=0,011).^a Guselkumab q8w a démontré une inhibition numérique, mais non statistiquement significative, des lésions structurelles, en comparaison avec un traitement par placébo en semaine 24 (p=0,072).
• Peau :
  • Parmi les patients présentant un psoriasis cliniquement pertinent au départ dans l'étude DISCOVER-1, 75 % de ceux recevant guselkumab q4w et 57 % de ceux recevant guselkumab q8w ont obtenu une peau nette ou pratiquement nette en semaine 24 ^b, contre 15 % de ceux traités par placébo (p<0,0001 dans les deux groupes). Dans l'étude DISCOVER-2, 68 % des patients recevant guselkumab q4w et 70 % de ceux recevant guselkumab q8w ont atteint le même critère d'évaluation en semaine 24, contre 19 % de ceux traités par placébo (p<0,0001 dans les deux groupes).
  • Des taux PASI (indice d'étendue et de gravité du psoriasis) de réponse de 75, 90 et 100 ont été observés dans les groupes traités par guselkumab, en comparaison avec les groupes traités par placébo en semaine 24 (dans l'étude DISCOVER-1, tous les scores non-ajustés de p<0,0001 avec un PASI de 100 étaient égaux à p=0,0005, contre p<0,0001 pour tous les scores non-ajustés dans l'étude DISCOVER-2).
• Inflammation des tissus mous et mesures composites d'activité de la maladie :
  • Sur la base d'analyses de données regroupées provenant des études DISCOVER-1 et -2, parmi les patients atteints d'enthésiopathie (douleurs aux insertions capsulo-ligamentaires) au départ, l'enthésite a disparu chez 45 % des patients traités par guselkumab q4w et 50 % de ceux traités par guselkumab q8w, contre 29 % de ceux traités par placébo (p=0,0301 dans les deux groupes).^c
  • Sur la base d'une analyse de données regroupées provenant des études DISCOVER-1 et -2, parmi les patients atteints de dactylite (inflammation grave des articulations des doigts ou des orteils) au départ, la dactylite a disparu chez 64 % des patients traités par guselkumab q4w et 59 % de ceux traités par q8w, contre 42 % de ceux traités par placébo (p=0,011 et p=0,0301, respectivement).^d
  • Dans l'étude DISCOVER-1, 30 % des patients traités par guselkumab q4w et 23 % de ceux traités par guselkumab q8w étaient considérés comme ayant atteint une activité pathologique minimale, contre 11 % de ceux traités par placébo (p=0,0002 et p=0,012, respectivement). Dans l'étude DISCOVER-2, 19 % des patients traités par guselkumab q4w et 25% de ceux traités par guselkumab q8w ont atteint le même critère d'évaluation, contre 6 % de ceux traités par placébo (p<0,0001 dans les deux groupes).^e
• Mesures de résultats rapportées par les patients évaluant la fonction physique et la qualité de vie liée à la santé :
  • Les patients traités par guselkumab ont rapporté des améliorations moyennes cliniquement pertinentes via l'indice d'invalidité du questionnaire d'évaluation de l'état de santé (QEES /HAQ-DI)^f (tous p<0,0001) et le questionnaire abrégé sur la santé (SF-36)^g la cote de composante mentale et physique (PCS)^h, qui mesure la santé fonctionnelle et le bien-être rapportés par le patient, depuis le départ (dans l'étude DISCOVER-1, ces deux critères sont p<0,0001, tandis que dans l'étude DISCOVER-2, ils sont tous deux p=0,011). Les améliorations par rapport au départ n'ayant pas atteint la signification statistique, en comparaison avec le placébo (tous p>0,05), ont été inscrites dans la cote de composante mentale SF-36 (MCS) mesurant le bien-être mental rapporté par le patient.
• Sécurité :
  • Dans les études DISCOVER-1 et -2, les événements indésirables graves jusqu'à la semaine 24 des patients traités par q4w (0 % et 3 %) et de ceux traités par q8w (3 % et 1 %) étaient similaires à ceux du groupe traité par placébo (4 % et 3 %).
  • Les événements indésirables observés étaient généralement conformes aux études précédentes réalisées sur guselkumab et aux informations posologiques actuelles. Dans l'étude DISCOVER-1, 55 % des patients recevant guselkumab q4w,
    54 % de ceux recevant guselkumab q8w, et 60 % de ceux recevant un placébo ont signalé des événements indésirables jusqu'en semaine 24. Dans l'étude DISCOVER-2, des événements indésirables ont été signalés par 46 % des patients traités par guselkumab q4w, 46 % de ceux traités par guselkumab q8w, et 41 % de ceux traités par placébo.
  • Aucune infection opportuniste ni cas de nouvelle maladie inflammatoire de l'intestin n'ont été observés chez des patients traités par guselkumab.
  • Aucun signal de sécurité n'a été rapporté.

« La voie immunitaire IL-23 est associée à un certain nombre de maladies inflammatoires à médiation immunitaire, dont le psoriasis et l'arthrite psoriasique », a déclaré Alyssa Johnsen, M.D., Ph.D., vice-présidente et Responsable du Domaine des maladies rhumatismales, chez Janssen Research & Development, LLC. « Nous sommes très enthousiastes de partager les données provenant des études DISCOVER-1 et -2 sur l'arthrite psoriasique, une maladie qui préoccupe bon nombre de sujets devant déjà composer avec un psoriasis, pathologie pour laquelle guselkumab a déjà eu un impact », a-t-elle ajouté.

Guselkumab a initialement été approuvé par la Commission européenne le 23 novembre 2017 pour le traitement des adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, candidats à une thérapie systémique ou photothérapie. ⁷ Il est actuellement approuvé dans 72 pays pour cette indication.

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Définitions clés

^a Le score van der Heijde modified Sharpscore (modifié pour être utilisé dans le traitement de l'arthrite psoriasique) est une méthode servant à évaluer et à classer l'érosion osseuse et le rétrécissement de l'interligne articulaire dans les radiographies des mains et des pieds.⁸

^b Score d'évaluation global, décerné par l'investigateur, de 0 ou 1, et réduction de grade >2 de la zone de la surface corporelle affectée. ⁹

^c La résolution de l'enthésite a été définie comme absence complète d'enthésite en tout endroit du corps, selon la mesure de l'indice d'Enthésite Leeds.⁹

^d La résolution de la dactylite a été définie comme absence complète de dactylite sur 20 endroits du corps (10 doigts, 10 orteils) tel que mesuré par le Score de gravité de la dactylite.⁹

^e Les patients étaient considérés comme ayant atteint un taux minimal d'activité de la maladie s'ils remplissaient au moins cinq des sept critères suivants: tout au plus une articulation douloureuse, score PASI inférieur ou égal à 1, score du patient à l'échelle visuelle analogue (VAS) inférieur ou égal à 15, score VAS d'activité globale de la maladie du patient inférieur ou égal à 20, score HAQ-DI inférieur ou égal à 0,5, et point sensible lié à l'enthésite inférieur ou égal à 1.³

^f L'indice d'invalidité du questionnaire d'évaluation de santé est un questionnaire destiné au patient qui évalue la fonction physique et l'invalidité dans un contexte de maladie rhumatismale. ⁹

^g SF-36 est une mesure, rapportée par le patient, de la santé fonctionnelle et du bien-être. ⁹

^h Le score PCS se compose de quatre échelles évaluant la fonction physique, les limites entraînées par les troubles physiques, les douleurs corporelles et la santé générale. ⁹

À propos de DISCOVER-1 (NCT03162796)⁹

DISCOVER-1 est une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique de Phase 3 évaluant l'efficacité et l'innocuité du guselkumab lorsqu'il est administré par injection sous-cutanée à des participants souffrant d'arthrite psoriasique active, y compris ceux précédemment traités avec des agents biologiques anti-TNF alpha. Dans le cadre de DISCOVER-1, 381 participants font l'objet d'une évaluation qui durera environ un an.

L'étude est composée de : une phase de sélection d'une durée pouvant aller jusqu'à six semaines, une phase de traitement en aveugle de 52 semaines incluant une période avec contrôle par placebo entre la semaine 0 et la semaine 24 et une période de traitement actif entre la semaine 24 et la semaine 52, ainsi qu'une phase de suivi de l'innocuité de huit semaines après la semaine 52 (entre la semaine 52 et la semaine 60 ; 12 semaines à partir de la dernière administration de l'agent étudié [en semaine 48] et jusqu'à la dernière visite de la phase de suivi de l'innocuité). Des évaluations de l'efficacité, de l'innocuité, de la pharmacocinétique, de l'immunogénicité et des biomarqueurs sont effectuées au cours de l'étude selon un calendrier défini.

À propos de DISCOVER-2 (NCT03158285)¹⁰

DISCOVER-2 est une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique de Phase 3 évaluant l'efficacité et l'innocuité du guselkumab lorsqu'il est administré par injection sous-cutanée à des sujets souffrant d'arthrite psoriasique active. Dans le cadre de DISCOVER-2, 739 participants font l'objet d'une évaluation qui durera environ deux ans.

L'étude est composée de : une phase de sélection d'une durée pouvant aller jusqu'à six semaines, une phase de traitement en aveugle (d'environ 100 semaines) incluant une période avec contrôle par placebo entre la semaine 0 et la semaine 24 et une période de traitement actif entre la semaine 24 et la semaine 100, ainsi qu'une phase de suivi de l'innocuité de 12 semaines après la dernière administration de l'agent étudié. Des évaluations de l'efficacité, des aspects économiques pour la santé, de l'innocuité, de la pharmacocinétique, de l'immunogénicité, des biomarqueurs et de la pharmacogénomique sont effectuées au cours de l'étude selon un calendrier défini.

À propos de l'arthrite psoriasique

L'arthrite psoriasique est une maladie inflammatoire chronique, à médiation immunitaire, caractérisée à la fois par une inflammation des articulations et par des lésions cutanées associées au psoriasis.¹¹ Des études montrent que jusqu'à un tiers des 14 millions de personnes atteintes de psoriasis en Europe développeront également une AP.¹ La maladie provoque des douleurs, de la raideur et des gonflements, à l'intérieur et autour des articulations, et apparaît généralement entre 30 et 50 ans, mais elle peut se développer à tout moment.¹² Bien que la cause exacte de l'arthrite psoriasique soit inconnue, les gènes, le système immunitaire et les facteurs environnementaux sont autant d'éléments suspectés de jouer un rôle dans l'apparition de la maladie.¹²

À propos de TREMFYA^® (guselkumab)⁷

Développé par Janssen, le guselkumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre la sous-unité p19 de l'IL-23. Le guselkumab a reçu une autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne et est homologué aux États-Unis, au Canada, au Japon et dans plusieurs autres pays à travers le monde pour le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques, de grade modéré à sévère, susceptibles de bénéficier de l'administration d'injections ou de la prise de comprimés (traitement systémique). L'IL-23 est un important facteur de la pathogenèse de maladies inflammatoires comme le psoriasis et l'arthrite psoriasique.⁵ Dans le cas du psoriasis, guselkumab est administré sous la forme d'une injection sous-cutanée de 100 mg une fois toutes les 8 semaines, suite à des doses de démarrage en semaines O et 4.

Les sociétés pharmaceutiques Janssen du groupe Johnson & Johnson conservent les droits commerciaux mondiaux exclusifs pour TREMFYA^®.

Informations importantes de sécurité

Les événements indésirables très courants (>10 %) et courants (>1 %) dans des périodes maîtrisées d'études cliniques portant sur guselkumab étaient les infections des voies respiratoires supérieures, la gastroentérite, les infections d'herpès simplex, les infections teigne, les céphalées, la diarrhée, l'urticaire, l'arthralgie et l'érythème au point d'injection. La majorité des événements indésirables étaient considérés comme légers et ne nécessitaient pas d'interruption du traitement à l'étude.

Veuillez-vous référer au Résumé des caractéristiques produits pour les informations complètes de posologie du guselkumab pour le traitement des adultes atteints de psoriasis modéré à sévère, candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie : https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/34321

? Les événements indésirables doivent être signalés. Ce médicament est soumis à un contrôle supplémentaire et il est, par conséquent, important de signaler tout effet indésirable suspecté en lien avec ce médicament. Des formulaires de déclaration et des informations peuvent être consultés sur www.mhra.gov.uk/yellowcard , ou recherchez la carte jaune de la Medicines and Healthcare products Regulatory Authority (MHRA) dans l'application Google Play ou Apple. Les événements indésirables doivent être signalés à Janssen-Cilag Ltd en composant le 01494 567447.

À propos des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson

Chez Janssen, nous créons un avenir dans lequel la maladie appartiendra au passé. Nous sommes les sociétés pharmaceutiques de Johnson & Johnson. Nous travaillons sans relâche pour que cet avenir devienne une réalité pour les patients du monde entier, en luttant contre la maladie grâce à la science, en faisant preuve d'ingéniosité pour améliorer l'accès aux traitements et en combattant le désespoir du fond du coeur. Nous nous concentrons sur des domaines médicaux où nous pouvons avoir un impact majeur, à savoir les troubles cardiovasculaires et le métabolisme, l'immunologie, les maladies infectieuses et les vaccins, les neurosciences, l'oncologie et l'hypertension pulmonaire.

Pour en savoir plus, veuillez visiter www.janssen.com/emea.

Suivez-nous sur www.twitter.com/JanssenEMEA.

Janssen-Cilag International NV, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de TREMFYA^® dans l'UE, et Janssen Research & Development, LLC font partie des sociétés pharmaceutiques Janssen du groupe Johnson & Johnson.

ⁱ Le Dr. Philip J. Mease est un consultant rémunéré pour Janssen. Il n'a pas bénéficié d'un dédommagement pour son travail en faveur des médias.

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1. Ogdie A, et al. The Epidemiology Psoriatic Arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2015;41(4):545?568. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4610151/pdf/nihms-710337.pdf. Evalué en mars 2020.
2. Ortonne JP, Prinz JC. Alefacept: A Novel and Selective Biologic Agent for the Treatment of Chronic Psoriasis. Eur J Dermatol 2004;14:41?45.
3. Deodhar A, et al. Guselkumab in Patients with Active Psoriatic Arthritis who were Biologic-naive or had Previously Received TNF? Inhibitor Treatment (DISCOVER-1): a Double-blind, Randomised, Placebo-controlled Phase 3 Trial. The Lancet. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30265-8/fulltext. Evalué en mars 2020.
4. Mease PJ, et al. Guselkumab in Biologic-naive Patients with Active Psoriatic Arthritis (DISCOVER-2): A Double-blind, Randomised, Placebo-controlled Phase 3 Trial. The Lancet. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30263-4/fulltext?rss=yes#articleInformation. Evalué en mars 2020.
5. Benson JM, et al. Discovery and Mechanism of Ustekinumab. MAbs 2011;3:535?45.
6. Business Wire. Janssen envisage d'élargir l'utilisation de TREMFYA^® (guselkumab) dans le traitement des adultes atteints de rhumatisme psoriasique actif. https://www.businesswire.com/news/home/20191022006172/en/Janssen-Seeks-Expand-TREMFYA%C2%AE%E2%96%BC-guselkumab-Treatment-Adults. Evalué en mars 2020.
7. Agence Européenne des Médicaments. Résumé des caractéristiques produits de TREMFYA. 2019. Disponible sur: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/34321. Evalué en mars 2020.
8. van der Heijde D, et al. Psoriatic arthritis imaging: A Review of Scoring Methods. Ann Rheum Dis. 2005 64:ii61-ii64.
9. Clinicaltrials.gov. A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Guselkumab Administered Subcutaneously in Participants With Active Psoriatic Arthritis Including Those Previously Treated With Biologic Anti -Tumor Necrosis Factor (TNF) Alpha Agent(s) (DISCOVER-1). Identifier: NCT03162796. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03162796. Evalué en mars 2020.
10. Clinicaltrials.gov. A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Guselkumab Administered Subcutaneously in Participants With Active Psoriatic Arthritis (DISCOVER-2). Identifier: NCT03158285. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158285. Evalué en mars 2020.
11. Belasco J, Wei N. Psoriatic Arthritis: What is Happening at the Joint? Rheumatol Ther 2019;6:305?315.
12. National Psoriasis Foundation. À propos du rhumatisme psoriasique https://www.psoriasis.org/about-psoriatic-arthritis. Evalué en mars 2020.

CP-145670
April 2020

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