La Commission européenne approuve le Darzalex®? (daratumumab) en association avec le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone (VTd) pour les patients récemment diagnostiqués avec un myélome multiple et éligibles à une transplantation

Les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson ont annoncé aujourd'hui avoir reçu de la Commission européenne (CE) l'autorisation de mise sur le marché du Darzalex^® (daratumumab) en association avec le bortézomib, la thalidomide et la dexaméthasone (VTd) pour le traitement des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et qui sont admissibles à une autogreffe de cellules souches (AGCS). Cette approbation est basée sur les résultats de la première partie de l'étude de Phase 3 CASSIOPEIA (MMY3006), publiée dans The Lancet⁵ en juin 2019 et présentée au congrès 2019 de l'Association Américaine d'Oncologie Clinique (ASCO).

« L'efficacité du traitement de première ligne est essentielle pour prolonger au maximum le délai avant la rechute. Nous nous sommes donc demandé si nous pouvions améliorer la norme de soin ? association bortézomib, thalidomide et dexaméthasone (VTd) ? pour offrir aux patients un temps supplémentaire très précieux », a déclaré le Dr Philippe Moreau, chercheur principal et chef du service d'hématologie au Centre hospitalier universitaire de Nantes, en France. « L'étude CASSIOPEIA a répondu définitivement à cette question, en démontrant que l'ajout de daratumumab en association avec le VTd peut conduire à des rémissions très marquées et également prolonger la SSP. Je suis heureux de voir que la Commission européenne l'a également reconnu. »

« Cette approbation marque la première occasion pour les patients nouvellement diagnostiqués et éligibles à une transplantation d'être traités avec un anticorps monoclonal, et le premier nouveau traitement pour cette population de patients depuis plus de six ans », a déclaré le Dr Patrick Laroche, responsable du domaine thérapeutique Hématologie pour la région Europe, Moyen-Orient et Afrique (EMEA) chez Janssen-Cilag. « Nous sommes ravis que les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et leurs médecins puissent bénéficier d'un traitement de première ligne supplémentaire, attendu depuis si longtemps. »

L'essai de Phase 3 CASSIOPEIA est une étude en deux parties. Les résultats de cette première partie de l'étude ont montré qu'après consolidation, le taux de réponse complète stricte (RCs) était significativement plus élevé dans le groupe daratumumab-VTd (29 %) que dans le groupe VTd seul (20 %) (rapport de cotes [RC] = 1,60 ; intervalle de confiance [IC] de 95 %, 1,21-2,12 ; P<0,0010).² Après un suivi médian de 18,8 mois, la SSP du groupe daratumumab-VTd était significativement supérieure à celle du groupe VTd seul (rapport de risque [RR] = 0,47 ; IC de 95 %, 0,33-0,67 ; P<0,0001), et la SSP médiane n'a été atteinte dans aucun des groupes.² L'ajout de daratumumab au VTd a permis d'obtenir un taux de SSP à 18 mois de 93 %, comparativement à 85 % pour le VTd seul.²

Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (?10 %) liés au traitement au daratumumab-VTd et au VTd, respectivement, étaient la neutropénie (28 % c. 15 %), la lymphopénie (17 % c.10 %), la stomatite (13 % c. 16 %) et la thrombocytopénie (11 % c. 7 %).² Dans le groupe traité avec l'association daratumumab-VTd, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 35 % des patients.²

« Cette approbation illustre notre engagement à étudier le daratumumab aux stades précoces du myélome multiple et à développer des options de traitement de première ligne plus efficaces pour les patients nouvellement diagnostiqués et admissibles à une transplantation », a ajouté le Dr Craig Tendler, vice-président de la section Développement clinique et Affaires médicales mondiales du département Oncologie chez Janssen Research & Development, LLC.

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En Europe, le daratumumab est indiqué :⁴

• en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas admissibles à une autogreffe de cellules souches
• en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur
• en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire, dont le traitement antérieur comprenait un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur et qui ont démontré une progression de la maladie lors du dernier traitement

À propos de l'essai CASSIOPEIA⁶

L'étude de Phase 3 randomisée, ouverte et multicentrique est commanditée par l'Intergroupe francophone du myélome, en collaboration avec le Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hematology Oncology et Janssen Research & Development, LLC. L'étude impliquait 1 085 patients nouvellement diagnostiqués, atteints d'un myélome multiple symptomatique encore jamais traité, qui étaient éligibles à une chimiothérapie à dose élevée et à une greffe de cellules souches. Au cours de la première partie de l'étude, les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement d'induction, à base de VTd seul ou en association avec du daratumumab, une thérapie à dose élevée et une AGCS, et un traitement de consolidation avec VTd seul ou en association avec le daratumumab. Le critère d'évaluation principal dans cette partie de l'étude est la proportion de patients qui obtiennent une RCs 100 jours après la greffe. Au cours de la deuxième partie de l'étude, qui est en cours, les patients qui ont obtenu une réponse partielle ou mieux au cours de la première partie seront soumis à une deuxième randomisation pour recevoir un traitement d'entretien avec le daratumumab, à raison de 16 mg/kg toutes les huit semaines, pendant une durée pouvant aller jusqu'à deux ans, ou seront mis sous observation sans recevoir d'autre traitement. Le critère d'évaluation principal dans cette partie de l'étude est la survie sans progression (SSP).

À propos du daratumumab

Le daratumumab est un produit biologique d'un nouveau genre⁷ ciblant le gène CD38, une protéine de surface qui est fortement exprimée sur les cellules du myélome multiple, quel que soit le stade de la maladie.⁸ On estime que le daratumumab induit la mort des cellules tumorales par de nombreux mécanismes d'action à médiation immunitaire, dont la cytotoxicité dépendante du complément, la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps, ainsi que l'apoptose, durant laquelle une série d'étapes moléculaires à l'intérieur d'une cellule conduit à la mort de celle-ci.⁴ Un sous-groupe de cellules suppressives dérivées des cellules myéloïdes (CSDM CD38+), lymphocytes T régulateurs CD38+ (Tregs) et cellules B CD38+ (Bregs) ont diminué avec le traitement par daratumumab.⁴ Depuis son lancement, on estime que 100 000 patients ont été traités avec le daratumumab dans le monde entier.³ Le daratumumab est en cours d'évaluation dans le cadre d'un programme de développement clinique complet, dans tout un éventail d'environnements de traitement du myélome multiple, notamment pour une rechute ou un traitement de première ligne.^{6,9,10,11,12,13,14,15} D'autres études sont en cours ou planifiées pour évaluer son potentiel dans le traitement d'autres maladies hématologiques malignes ou pré-malignes dans lesquelles le CD38 est exprimé, tel le myélome asymptomatique.^16,17 Pour en savoir plus, veuillez consulter le site https://www.clinicaltrials.gov/.

Pour obtenir d'autres informations sur le daratumumab, veuillez lire le Résumé des caractéristiques du produit sur le site : https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/darzalex.

En août 2012, Janssen Biotech, Inc. et Genmab A/S ont conclu un accord mondial octroyant à Janssen une licence exclusive pour développer, fabriquer et commercialiser le daratumumab.¹⁸

À propos du myélome multiple

Le myélome multiple (MM) est un cancer du sang incurable qui démarre dans la moelle osseuse et se caractérise par une prolifération excessive de plasmocytes.¹⁹ Plus de 48 200 cas de MM ont été diagnostiqués en Europe en 2018, et plus de 30 800 patients en sont décédés.²⁰ Près de 60 pour cent des patients atteints d'un MM ne survivent pas au-delà de cinq ans après le diagnostic.²¹

Bien que le traitement puisse déboucher sur une rémission, il est malheureusement fort probable que le patient rechute étant donné qu'il n'existe actuellement aucun traitement.²² On parle de MM réfractaire lorsque la maladie d'un patient progresse dans les 60 jours après le dernier traitement.^23,24 On parle de cancer récidivant lorsque la maladie réapparaît après une période de rémission initiale, partielle ou complète.²⁵ Tandis que certains patients atteints de MM ne présentent absolument aucun symptôme, la plupart d'entre eux sont diagnostiqués en raison de symptômes pouvant inclure des problèmes osseux, une numération globulaire basse, une élévation du taux de calcium, des problèmes rénaux ou des infections.²⁶ Les patients qui rechutent après un traitement avec des thérapies standards, incluant des inhibiteurs du protéasome et des agents immunomodulateurs, présentent un pronostic défavorable et disposent de peu d'options thérapeutiques.²⁷

À propos des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson

Chez Janssen, nous créons un avenir dans lequel la maladie appartiendra au passé. Nous sommes les sociétés pharmaceutiques de Johnson & Johnson. Nous travaillons sans relâche pour que cet avenir devienne une réalité pour les patients du monde entier, en luttant contre la maladie grâce à la science, en faisant preuve d'ingéniosité pour améliorer l'accès aux traitements et en combattant le désespoir du fond du coeur. Nous nous concentrons sur des domaines médicaux où nous pouvons avoir un impact majeur, à savoir les troubles cardiovasculaires et le métabolisme, l'immunologie, les maladies infectieuses et les vaccins, les neurosciences, l'oncologie et l'hypertension pulmonaire.

Pour en savoir plus, rendez-vous sur le site www.janssen.com/emea. Suivez-nous sur www.twitter.com/janssenEMEA pour retrouver nos toutes dernières actualités. Janssen-Cilag, Janssen Research & Development, LLC et Janssen Biotech, Inc. font partie des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson.

Mises en garde concernant les énoncés prospectifs

Le présent communiqué de presse contient des « énoncés prospectifs » au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995 pour ce qui concerne les avantages du daratumumab pour traiter les patients atteints de myélome multiple. Il est conseillé au lecteur de ne pas se fier indûment à ces énoncés prospectifs. Ces énoncés sont fondés sur les attentes actuelles à l'égard d'événements futurs. Si les suppositions sous-jacentes s'avèrent inexactes ou si des risques ou incertitudes, connus ou inconnus, se matérialisent, les résultats réels pourraient différer sensiblement des attentes des sociétés pharmaceutiques Janssen et/ou de Johnson & Johnson. Les risques et incertitudes incluent, sans toutefois s'y limiter : les problèmes et incertitudes inhérents à la recherche et au développement de produits, dont l'incertitude quant au succès clinique et à l'obtention des autorisations réglementaires ; l'incertitude quant au succès commercial ; les difficultés et retards dans la fabrication ; la concurrence, y compris les progrès technologiques, les nouveaux produits et brevets obtenus par nos concurrents ; la contestation de brevets ; les préoccupations concernant l'efficacité ou l'innocuité de produits résultant de rappels de produits ou d'actions réglementaires ; les modifications des comportements et des habitudes d'achat des acheteurs de produits et services de soins de santé ; les modifications des lois et réglementations en vigueur, y compris les réformes en matière de soins de santé à travers le monde ; ainsi que les tendances envers la maîtrise des coûts des soins de santé. Une liste et des descriptions plus détaillées de ces risques, incertitudes et autres facteurs figurent dans le rapport annuel de Johnson & Johnson sur formulaire 10-K pour l'exercice clos au 30 décembre 2018, y compris dans les sections intitulées « Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements » et « Item 1A. Risk Factors », dans le dernier rapport trimestriel déposé par la société sur formulaire 10-Q et dans les documents déposés ultérieurement par la société auprès de la Commission américaine des opérations de Bourse (la « SEC »). Des exemplaires de ces documents sont disponibles en ligne sur www.sec.gov, sur www.jnj.com ou sur demande auprès de Johnson & Johnson. Les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson et Johnson & Johnson rejettent toute obligation de mise à jour des énoncés prospectifs à la suite de nouvelles informations ou d'événements ou développements futurs.

Références

¹ Johnson & Johnson. European Commission Approves VELCADE® As A Frontline Induction Therapy Before Stem Cell Transplantation. Communiqué de presse du 8 août 2013. Disponible à l'adresse : https://www.jnj.com/media-center/press-releases/european-commission-approves-velcade-as-a-frontline-induction-therapy-before-stem-cell-transplantation Dernière consultation en janvier 2020.

² Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Phase 3 randomized study of daratumumab (DARA) + bortezomib/thalidomide/dexamethasone (D-VTd) vs VTd in transplant-eligible (TE) newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): CASSIOPEIA Part 1 results. Présentation lors du congrès annuel de l'Association américaine d'oncologie clinique (ASCO) qui s'est tenu à Chicago (Illinois, États-Unis) du 31 mai au 4 juin 2019.

³ Janssen. Données sur fichier : RF-82203. Daratumumab: New patient starts launch to date. Décembre 2019

⁴ Agence européenne des médicaments. DARZALEX, résumé des caractéristiques du produit, novembre 2019. Disponible à l'adresse : https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2019/20191119146548/anx_146548_en.pdf Dernière consultation en janvier 2020

⁵ Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet. Volume 394, Édition 10192, P29-38, 6 juillet 2019.

⁶ ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Disponible à l'adresse : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383 Dernière consultation en janvier 2020.

⁷ Sanchez L, Wang Y, Siegel DS, Wang ML. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2016;9:51.

⁸ Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.

⁹ ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Disponible à l'adresse : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009 Dernière consultation en janvier 2020.

¹⁰ ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Disponible à l'adresse : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134 Dernière consultation en janvier 2020.

¹¹ ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Disponible à l'adresse : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479 Dernière consultation en janvier 2020.

¹² ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Disponible à l'adresse : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172 Dernière consultation en janvier 2020.

¹³ ClinicalTrials.gov. A study of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Disponible à l'adresse : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812 Dernière consultation en janvier 2020.

¹⁴ ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Disponible à l'adresse : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736 Dernière consultation en janvier 2020.

¹⁵ ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Disponible à l'adresse : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688 Dernière consultation en janvier 2020.

¹⁶ ClinicalTrials.gov. A study to evaluate 3 dose schedules of daratumumab in participants with smoldering multiple myeloma. NCT02316106. Disponible à l'adresse : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02316106 Dernière consultation en janvier 2020.

¹⁷ ClinicalTrials.gov. An efficacy and safety proof of concept study of daratumumab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma. NCT02413489. Disponible à l'adresse : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02413489 Dernière consultation en janvier 2020.

¹⁸ Johnson & Johnson. Janssen Biotech announces global license and development agreement for investigational anti-cancer agent daratumumab. Communiqué de presse du 30 août 2012. Disponible à l'adresse : https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-biotech-announces-global-license-and-development-agreement-for-investigational-anti-cancer-agent-daratumumab Dernière consultation en janvier 2020.

¹⁹ American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Disponible à l'adresse : https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Dernière consultation en janvier 2020.

²⁰ GLOBOCAN 2018. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Disponible à l'adresse : https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf Dernière consultation en janvier 2020.

²¹ De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68.

²² Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186?207.

²³ National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: refractory. Disponible à l'adresse : https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=350245 Dernière consultation en janvier 2020.

²⁴ Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.

²⁵ National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapsed. Disponible à l'adresse : https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=45866 Dernière consultation en janvier 2020.

²⁶ American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Disponible à l'adresse : https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf Dernière consultation en janvier 2020.

²⁷ Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

Janvier 2020

CP-132210

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