Takeda présente des données à long terme pour le CPNPC ALK+ indiquant qu'ALUNBRIG® (brigatinib) continue de démontrer une supériorité dans la première intention après un suivi à deux ans

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) a annoncé aujourd'hui la mise à jour des données de l'essai ALTA-1L de Phase 3, qui a évalué ALUNBRIG par rapport au crizotinib chez des adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé à kinase du lymphome anaplasique (ALK+) n'ayant pas encore reçu d'inhibiteur d'ALK. Les résultats montrent, après plus de deux ans de suivi, qu'ALUNBRIG a réduit de 76% le risque de progression de la maladie ou de décès (rapport de risque [RR] = 0,24, IC de 95%: 0,12?0,45) selon l'évaluation de chercheurs chez des patients récemment diagnostiqués dont la maladie s'était propagée au cerveau au moment du recrutement. ALUNBRIG a également démontré une réduction de 57% (RR = 0,43, IC de 95%: 0,31?0,61) du risque de progression de la maladie ou de décès chez tous les patients. Ces données seront présentées durant la séance présidentielle du congrès asiatique 2019 de l'European Society for Medical Oncology (ESMO), samedi 23 novembre, à Singapour.

Les résultats de l'essai ALTA-1L ont été évalués par deux différentes entités (chercheurs de l'étude et comité d'évaluation indépendant en aveugle), et les résultats des deux évaluations ont été publiés. À la date limite des données pour la deuxième analyse intermédiaire (28 juin 2019), le RR de la survie sans progression (critère principal), évalué en aveugle par le CEI, était de 0,49 (CI de 95%: 0,35?0,68, test logarithmique par rangs P<0,0001), démontrant une réduction de 51% du risque de progression de la maladie ou de décès.

"Étant donné la complexité de cette maladie et la longévité attendue de cette population, il est important pour les médecins d'avoir de multiples options thérapeutiques bien tolérées et durables pour répondre aux besoins de leurs patients", déclare D. Ross Camidge, D.M., Ph.D., Joyce Zeff, président de la recherche contre le cancer du poumon à l'Université du centre anticancer du Colorado, et chercheur principal de l'essai ALTA-1L. "Avec 25 mois de suivi de l'essai ALTA-1L, le brigatinib continue de démontrer une efficacité générale et intracrânienne, tout en améliorant significativement la qualité de vie par rapport au crizotinib, ce qui renforce ainsi son potentiel en tant que thérapie de première intention contre le CPNPC ALK+."

Les données supplémentaires de l'analyse à long terme ont montré que les patients récemment diagnostiqués traités par ALUNBRIG ont tiré des avantages du traitement, indépendamment de la présence ou non de métastases cérébrales au niveau de base, qui est un des sites les plus communs de première progression et qui est associé à une piètre qualité de vie.

• ALUNBRIG a démontré des réponses élevées et durables dans le cerveau, chez les patients avec des métastases cérébrales au niveau de base présentant une efficacité supérieure en comparaison au crizotinib, selon l'évaluation en aveugle d'un CEI, et une séparation précoce des courbes de SSP a été observée chez ces patients.
  • ALUNBRIG a réduit de 69% le risque de progression intracrânienne de la maladie ou de décès chez les patients présentant des métastases cérébrales au niveau de base (RR = 0,31, CI de 95%: 0,17?0,56), avec une SSP intracrânienne médiane de 24 mois comparée à 5,6 mois avec crizotinib. La SSP médiane pour les patients souffrant de métastases cérébrales au niveau de base n'a pas été atteinte avec ALUNBRIG et était de 5,9 mois avec crizotinib, selon l'évaluation des chercheurs.
  • Le taux de réponse objective (TRO) intracrânienne confirmé pour les patients avec des métastases cérébrales mesurables au niveau de base était de 78% (CI de 95%: 52,4?93,6) pour les patients traités avec ALUNBRIG, et 26% (CI de 95%: 10,2?48,4) pour les patients traités par crizotinib.
  • La durée de réponse (DR) intracrânienne médiane chez les répondants confirmés avec des métastases cérébrales mesurables au niveau de base n'a pas été atteinte (CI de 95%: 5,7?NE) avec ALUNBRIG, et 9,2 mois (CI de 95%: 3,9?9,2) avec le crizotinib.
• ALUNBRIG a démontré une efficacité globale cohérente (intention de traiter) avec un suivi plus long (25 mois).
  • La SSP médiane avec ALUNBRIG était de 29,4 mois (CI de 95%: 21,2?NE) contre 9,2 mois (CI de 95%: 7,4?12,9) avec crizotinib, selon l'évaluation des chercheurs. La SSP médiane évaluée en aveugle par le CEI était de 24,0 mois (CI de 95%: 18,5?NE) pour ALUNBRIG et 11,0 mois (CI de 95%: 9,2?12,9) pour crizotinib.
  • Le TRO confirmé était de 74% (CI de 95%: 65,5?80,9) pour ALUNBRIG et 62% (CI de 95%: 52,9?69,7) pour crizotinib, selon l'évaluation en aveugle d'un CEI.
  • La DR médiane n'a pas été atteinte (CI de 95%: 19,4?NE) avec ALUNBRIG et était de 13,8 mois (CI de 95%: 9,3?20,8) avec crizotinib, selon l'évaluation en aveugle d'un CEI.
• La qualité de vie pour les patients atteints d'un CPNPC ALK+ récemment diagnostiqué a également été évaluée. Les résultats ont montré que les patients traités par ALUNBRIG ont connu des améliorations significatives en termes de qualité de vie liée à la santé.
  • ALUNBRIG a allongé de 27 mois la durée médiane avant aggravation pour le score de santé global (GHS)/de qualité de vie (aggravation ?10 points dans le score), contre 8 mois avec crizotinib.
  • Les patients traités par ALUNBRIG ont présenté une durée plus longue d'amélioration au niveau du score de santé global (GHS)/de la qualité de vie. La durée d'amélioration n'a pas encore été atteinte avec ALUNBRIG, et était de 12 mois avec crizotinib.
  • ALUNBRIG a également allongé la durée avant aggravation et la durée d'amélioration dans de nombreuses sous-échelles, comme la fatigue, la nausée et les vomissements, la perte d'appétit, et le fonctionnement émotionnel et social.

"Chez Takeda, nous nous engageons à développer des produits permettant de faire avancer la recherche contre le cancer du poumon et à répondre aux besoins non satisfaits des patients", déclare Phil Rowlands, chef de l'unité des traitements en oncologie. "Nous sommes fiers des progrès réalisés jusqu'à présent, y compris des résultats mis à jour de l'essai ALTA-1L, qui montrent qu'ALUNBRIG a retardé de plus de deux ans la progression de la maladie et significativement réduit le risque de progression de la maladie chez les patients avec des métastases cérébrales au niveau de base. Nous allons à soumettre ces données aux différents organes réglementaires dans l'optique de mettre ALUNBRIG à disposition des patients atteints d'un CPNPC ALK+ à l'échelle mondiale."

"Les besoins en termes de traitements individuels pour les patients atteints d'un CPNPC ALK+ sont variés car le cancer n'est pas une maladie aux caractéristiques standard", déclare Bonnie Addario, cofondatrice et présidente du conseil de GO₂ Foundation for Lung Cancer. "Les recherches et les essais cliniques en cours comme l'étude ALTA-1L jouent un rôle fondamental pour améliorer les résultats et la qualité de vie des patients au début de leur traitement. Nous sommes reconnaissants envers les patients, familles et chercheurs qui ont pris part à cet essai clinique, qui démontre des résultats pertinents pour les personnes atteintes d'un CPNPC ALK+ récemment diagnostiqué."

Le profil d'innocuité d'ALUNBRIG dans l'essai ALTA-1L était généralement cohérent avec les informations posologiques aux États-Unis.

• Les effets indésirables apparus durant le traitement les plus communs de grade ?3 dans le groupe ALUNBRIG ont été l'élévation des CPK (24,3%), l'élévation de la lipase (14,0%) et l'hypertension (11,8%); et une élévation de l'ALT (10,2%), l'AST (6,6%), et la lipase (6,6%).
• La fréquence d'événements pulmonaires précoces (maladie pulmonaire interstitielle/pneumopathie) dans l'essai ALTA-1L a été légèrement inférieure en comparaison avec l'étude ALTA au sein d'une population post-crizotinib.
• Des événements pulmonaires se sont produits chez 5,1% des patients dans le groupe ALUNBRIG et 2,2% dans le groupe crizotinib.
• Des interruptions en raison d'événements indésirables se sont produites chez 12,5% des patients dans le groupe ALUNBRIG et 8,8% dans le groupe crizotinib.
• L'utilisation d'ALUNBRIG n'est actuellement pas approuvée dans la première intention.

À propos de l'essai ALTA-1L
L'essai ALTA-1L de Phase 3 (ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1^st Line) sur l'ALUNBRIG chez les adultes est une étude mondiale en cours, randomisée, ouverte, comparative et multicentrique, portant sur 275 patients (ALUNBRIG, n=137, crizotinib, n=138) atteints d'un CPNPC ALK+ localement avancé ou métastatique encore jamais traités par un inhibiteur d'ALK. Les patients ont soit reçu ALUNBRIG 180 mg une fois par jour avec une phase préparatoire de sept jours à 90 mg une fois par jour, soit du crizotinib 250 mg deux fois par jour.

L'âge médian était de 58 ans dans le groupe ALUNBRIG et de 60 ans dans le groupe crizotinib. Vingt-neuf pour cent des patients présentaient des métastases cérébrales au niveau de base dans le groupe ALUNBRIG, et 30% dans le groupe crizotinib. 26% des patients avaient déjà suivi une chimiothérapie pour une maladie en phase avancée ou métastatique dans le groupe ALUNBRIG, contre 27% dans le groupe crizotinib.

La survie sans progression (SSP), évaluée en aveugle par un comité d'examen indépendant (CEI) était le critère principal. Les critères secondaires incluaient le taux de réponse objective (TRO) selon RECIST v1.1, le TRO intracrânien, la SSP intracrânienne, la survie globale (SG), l'innocuité et la tolérabilité.

À propos d'ALUNBRIG^® (brigatinib)
ALUNBRIG est un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de nouvelle génération, puissant et sélectif, conçu pour cibler et inhiber la protéine de fusion de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) en cas de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). En avril 2017, ALUNBRIG a reçu une autorisation accélérée de l'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC métastatique à kinase du lymphome anaplasique positif (ALK+) ayant vu la maladie progresser en prenant du crizotinib ou qui sont intolérants à celui-ci. Cette indication est approuvée dans le cadre de l'autorisation accélérée sur la base du taux de réponse tumorale et de la durée de la réponse. Le maintien de l'autorisation pour cette indication peut être soumis à une vérification et à la description des bénéfices cliniques dans le cadre d'un essai confirmatoire.

ALUNBRIG est actuellement approuvé dans plus de 40 pays, notamment aux États-Unis, au Canada et dans l'Union européenne, pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC métastatique ALK+ pour lesquels la maladie s'est aggravée durant le traitement au crizotinib ou qui n'avaient pas pu tolérer la prise de crizotinib.

ALUNBRIG a reçu la désignation de traitement révolutionnaire de la FDA pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC ALK+ dont les tumeurs sont résistantes au crizotinib, et a reçu la désignation de médicament orphelin de la FDA pour le traitement des CPNPC ALK+, ROS1+ et EGFR+.

Takeda et le cancer du poumon
Takeda s'engage à approfondir l'expérience disponible en matière de traitements au niveau de l'exon 20 de l'EGFR contre le CPNPC ALK+. Nos programmes exhaustifs comprennent les essais cliniques suivants pour continuer à répondre aux besoins non satisfaits des personnes atteintes d'un cancer du poumon:

ALUNBRIG

• Essai de Phase 1/2, visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale préliminaire d'ALUNBRIG.
• Essai ALTA pivot de Phase 2 évaluant l'efficacité et l'innocuité d'ALUNBRIG avec deux posologies chez les patients atteints d'un CPNPC ALK+ localement avancé ou métastatique ayant progressé durant le traitement au crizotinib.
• Essai ALTA-1L de Phase 3, mondial et randomisé, évaluant l'efficacité et l'innocuité d'ALUNBRIG en comparaison au crizotinib chez les patients atteints d'un CPNPC ALK+ localement avancé ou métastatique n'ayant pas encore reçu de traitement avec un inhibiteur d'ALK.
• Essai J-ALTA de Phase 2, à groupe unique et multicentrique chez des patients Japonais atteints d'un CPNPC ALK+, et ciblant les patients ayant présenté une progression de la maladie pendant la prise d'alectinib. Cet essai est en cours de recrutement.
• Essai ALTA 2 de Phase 2, mondial et à groupe unique évaluant ALUNBRIG chez les patients atteints d'un CPNPC ALK+ avancé ayant progressé durant la prise d'alectinib ou de ceritinib. Cet essai est en cours de recrutement.
• Essai ALTA 3 de Phase 3, mondial et randomisé comparant l'efficacité et l'innocuité d'ALUNBRIG par rapport à l'alectinib chez les participants atteints d'un CPNPC ALK+ ayant progressé durant la prise de crizotinib. Cet essai est actuellement en phase de recrutement.

TAK-788

• Étude de Phase 1/2 évaluant l'innocuité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale de TAK-788 inhibiteur du EGFR/HER2 par voie orale chez les patients atteints d'un CPNPC.
• Essai de prolongement pivot EXCLAIM de Phase 2 de l'essai de Phase 1/2, visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de TAK-788 160 mg à prise quotidienne unique chez les patients précédemment traités avec des mutations d'insertion dans l'exon 20 d'EGFR. Le recrutement pour cet essai est terminé.
• Étude EXCLAIM 2 de Phase 3, mondiale et randomisée, évaluant l'efficacité de TAK-788 en tant que traitement de première intention en comparaison à une chimiothérapie à base de platine chez des patients naïfs de traitement atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique dont les tumeurs comportent des mutations avec insertion dans l'exon 20 d'EGFR.
• Étude de Phase 1, ouverte, multicentrique et à dose croissante évaluant l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de TAK-788 chez des patients Japonais atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique. Le recrutement pour cet essai est complètement terminé.
• Étude de Phase 2, ouverte et à groupe unique, évaluant l'efficacité de TAK-788 chez des patients naïfs de traitement atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique dont les tumeurs comportent des mutations avec insertion dans l'exon 20 d'EGFR.
• Étude de Phase 1, ouverte, à deux périodes et séquence fixe, visant à caractériser l'interaction médicament-médicament entre TAK-788 et soit un puissant inhibiteur de cytochrome P-450 (CYP)3A, itraconazole (partie 1), soit un puissant inducteur de CYP3A, rifampine (partie 2) chez des sujets adultes en bonne santé.

Pour des renseignements supplémentaires relatifs aux essais cliniques sur ALUNBRIG et TAK-788, veuillez visiter www.clinicaltrials.gov.

À propos du CPNPC ALK+
Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est la forme la plus commune de cancer du poumon, il représente environ 85 % des 1,8 million de nouveaux cas estimés de cancer du poumon diagnostiqués chaque année dans le monde, d'après l'Organisation mondiale de la santé.^1,2 Des études génétiques indiquent que les réarrangements chromosomiques dans la kinase du lymphome anaplasique (ALK) sont des facteurs clés dans un sous-ensemble de patients atteints de CPNPC.³ Environ trois à cinq pour cent des patients atteints de CPNPC métastatique présentent un réarrangement du gène ALK .^4,5,6

Takeda s'est engagé à poursuivre ses efforts de recherche et développement pour le CPNPC en vue d'améliorer la vie des quelques 40 000 cas diagnostiqués chaque année de cette forme grave et rare de cancer du poumon dans le monde.⁷

INFORMATIONS IMPORTANTES RELATIVES À L'INNOCUITÉ D'ALUNBRIG

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumopathie: des réactions indésirables graves, mettant en jeu le pronostic vital ou mortelles, de nature pulmonaire et évoquant la maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumopathie, sont survenues avec ALUNBRIG. Dans l'essai ALTA (ALTA), une MPI/pneumopathie est survenue chez 3,7% des patients dans le groupe à 90 mg (dose quotidienne unique de 90 mg) et chez 9,1 % des patients dans le groupe 90?180 mg (dose quotidienne unique de 180 mg après une période préparatoire de sept jours à 90 mg en dose quotidienne unique). Des réactions indésirables évoquant une possible MPI/pneumopathie sont survenues précocement (dans un délai de 9 jours après avoir commencé la prise d'ALUNBRIG; délai d'apparition médian de 2 jours) chez 6,4% des patients, des réactions de grade 3 ou 4 survenant chez 2,7% d'entre eux. Surveiller l'apparition ou l'aggravation de symptômes respiratoires (par ex. dyspnée, toux, etc.), en particulier durant la première semaine de prise d'ALUNBRIG. Ne pas administrer ALUNBRIG à un patient présentant des symptômes respiratoires nouveaux ou s'aggravant, et évaluer rapidement pour détecter une MPI/pneumopathie ou d'autres causes de symptômes respiratoires (per ex. embolie pulmonaire, progression tumorale ou pneumonie infectieuse). Pour une MPI/pneumopathie de grade 1 ou 2, vous pouvez soit reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose après retour au niveau de base, soit arrêter définitivement l'administration du médicament. Arrêter définitivement l'administration d'ALUNBRIG en cas de MPI/pneumopathie de grade 3 ou 4, ou de réapparition d'une MPI/pneumopathie de grade 1 ou 2.

Hypertension: durant l'essai ALTA, une hypertension a été signalée chez 11% des patients du groupe à 90 mg ayant reçu ALUNBRIG et chez 21% des patients du groupe 90?180 mg. Une hypertension de grade 3 s'est produite chez 5,9 % de l'ensemble des patients. Contrôler la tension artérielle avant un traitement par ALUNBRIG. Surveiller la tension artérielle après 2 semaines, puis au moins une fois par mois durant un traitement par ALUNBRIG. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas d'hypertension de grade 3 malgré un traitement antihypertenseur optimal. Après résolution ou retour à une gravité de grade 1, reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose. Envisager un arrêt définitif du traitement par ALUNBRIG en cas d'hypertension de grade 4 ou de réapparition d'une hypertension de grade 3. Soyez prudent en cas d'administration d'ALUNBRIG en combinaison avec des agents antihypertenseurs causant une bradycardie.

Bradycardie: une bradycardie peut subvenir avec ALUNBRIG. Durant l'essai ALTA, des rythmes cardiaques inférieurs à 50 battements par minute se sont produits chez 5,7 % des patients du groupe à 90 mg et chez 7,6 % des patients du groupe 90?180 mg. Une bradycardie de grade 2 s'est produite chez 1 (0,9 %) patient du groupe à 90 mg. Surveiller la fréquence cardiaque et la tension artérielle durant un traitement par ALUNBRIG. Surveiller plus fréquemment les patients si l'utilisation concomitante d'un médicament connu pour causer de la bradycardie ne peut être évitée. En cas de bradycardie symptomatique, arrêter l'administration d'ALUNBRIG et évaluer les médications concomitantes qui sont connues pour causer de la bradycardie. Si un médicament concomitant connu pour causer de la bradycardie est identifié et son administration interrompue ou ajustée, reprendre l'administration d'ALUNBRIG au même dosage après disparition de la bradycardie symptomatique ; sinon, réduire la dose d'ALUNBRIG après disparition de la bradycardie symptomatique. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas de bradycardie potentiellement mortelle si aucun médicament contribuant concomitant n'est identifié.

Troubles visuels: durant l'essai ALTA, des réactions indésirables conduisant à des troubles visuels, notamment une vision floue, une diplopie et une acuité visuelle réduite, ont été signalées chez 7,3 % des patients traités avec ALUNBRIG dans le groupe à 90 mg et chez 10 % des patients dans le groupe 90?180 mg. Un oedème maculaire de grade 3 et une cataracte se sont produits chez un patient, chacun du groupe 90?180 mg. Conseiller aux patients de signaler tout symptôme visuel. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG et demander une évaluation ophtalmologique pour les patients présentant des symptômes visuels nouveaux ou s'aggravant, de grade 2 ou d'une gravité supérieure. Après retour des troubles visuels de grade 2 ou 3 au grade 1 ou au niveau de référence, reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose. Arrêter définitivement le traitement par ALUNBRIG en cas de troubles visuels de grade 4.

Élévation de la créatine phosphokinase (CPK): durant l'essai ALTA, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK) s'est produite chez 27 % des patients recevant ALUNBRIG dans le groupe à 90 mg et chez 48 % des patients dans le groupe 90?180 mg. L'incidence de l'élévation de la CPK de grade 3 ou 4 était de 2,8 % dans le groupe à 90 mg et de 12 % dans le groupe 90?180 mg. Une réduction de dose en raison d'une élévation de la CPK a été effectuée chez 1,8 % des patients dans le groupe à 90 mg et chez 4,5 % de ceux du groupe 90?180 mg. Conseiller aux patients de signaler toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Surveiller les niveaux de CPK durant un traitement par ALUNBRIG. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation de la CPK de grade 3 ou 4. Après résolution ou retour au grade 1 ou au niveau de référence, reprendre l'administration d'ALUNBRIG à la même dose ou à une dose réduite.

Élévation des enzymes pancréatiques: durant l'essai ALTA, une élévation de l'amylase s'est produite chez 27 % des patients du groupe à 90 mg et chez 39 % des patients du groupe 90?180 mg. Une élévation de la lipase s'est produite chez 21 % des patients du groupe à 90 mg et chez 45 % des patients du groupe 90?180 mg. Une élévation de l'amylase de grade 3 ou 4 s'est produite chez 3,7 % des patients du groupe à 90 mg et chez 2,7 % des patients du groupe 90?180 mg. Une élévation de la lipase de grade 3 ou 4 s'est produite chez 4,6 % des patients du groupe à 90 mg et chez 5,5 % des patients du groupe 90?180 mg. Surveiller la lipase et l'amylase durant un traitement par ALUNBRIG. Arrêter l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation des enzymes pancréatiques de grade 3 ou 4. Après résolution ou retour au grade 1 ou au niveau de référence, reprendre l'administration d'ALUNBRIG à la même dose ou à une dose réduite.

Hyperglycémie: durant l'essai ALTA, 43 % des patients ayant reçu ALUNBRIG ont souffert d'une hyperglycémie nouvelle ou s'aggravant. Une hyperglycémie de grade 3, basée sur une évaluation en laboratoire des niveaux de glycémie à jeun, s'est produite chez 3,7 % des patients. Deux patients sur 20 (10 %) atteints de diabète ou d'intolérance au glucose au départ ont eu besoin de commencer une insulinothérapie durant l'administration d'ALUNBRIG. Évaluer la glycémie à jeun avant de commencer l'administration d'ALUNBRIG et la surveiller périodiquement par la suite. Débuter ou optimiser l'administration de médicaments anti-hyperglycémiques, en fonction des besoins. Si un contrôle approprié de l'hyperglycémie ne peut être obtenu avec une gestion médicale optimale, arrêter l'administration d'ALUNBRIG jusqu'à obtention d'un contrôle approprié de l'hyperglycémie, et envisager une réduction du dosage d'ALUNBRIG ou l'arrêt définitif du médicament.

Toxicité embryo-foetale: sur la base de son mécanisme d'action et des résultats obtenus sur les animaux, ALUNBRIG peut nuire au foetus en cas d'administration chez la femme enceinte. Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'ALUNBRIG chez la femme enceinte. Informer les femmes enceintes du risque potentiel pour le foetus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception non hormonal efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement, et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose d'ALUNBRIG.

EFFETS INDÉSIRABLES
Des réactions indésirables graves se sont produites chez 38 % des patients dans le groupe à 90 mg et chez 40 % des patients dans le groupe 90?180 mg. Les réactions indésirables graves les plus courantes ont été la pneumonie (5,5 % au total, 3,7 % dans le groupe à 90 mg et 7,3 % dans le groupe 90?180 mg) et la MPI/pneumopathie (4,6 % au total, 1,8 % dans le groupe à 90 mg et 7,3 % dans le groupe 90?180 mg). Des réactions indésirables mortelles se sont produites chez 3,7 % des patients et ont pris les formes suivantes : une pneumonie (2 patients), mort subite, une dyspnée, une insuffisance respiratoire, une embolie pulmonaire, une méningite bactérienne et une infection urinaire (1 patient pour chaque affection).

Les réactions indésirables les plus communes (?25 %) dans le groupe à 90 mg ont été les nausées (33 %), la fatigue (29 %), les céphalées (28 %) et la dyspnée (27 %) et, dans le groupe 90?180 mg, les nausées (40 %), la diarrhée (38 %), la fatigue (36 %), la toux (34 %) et les céphalées (27 %).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Inhibiteurs du CYP3A: éviter l'administration concomitante d'ALUNBRIG et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A. Éviter les pamplemousses et le jus de pamplemousse car ils pourraient également augmenter les concentrations plasmatiques de brigatinib. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d'ALUNBRIG.
Inducteurs du CYP3A: éviter l'administration concomitante d'ALUNBRIG et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A. Si l'administration concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A ne peut être évitée, augmenter la dose d'ALUNBRIG.
Substrats du CYP3A: l'administration concomitante d'ALUNBRIG et de substrats sensibles du CYP3A, y compris des contraceptifs hormonaux, peut provoquer une réduction des concentrations et une perte d'efficacité des substrats sensibles du CYP3A.

UTILISATION DANS DES POPULATIONS PARTICULIÈRES
Grossesse: ALUNBRIG peut nuire au foetus. Informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel pour le foetus.

Allaitement: il n'existe aucune donnée sur la sécrétion de brigatinib dans le lait maternel ni sur ses effets sur le nourrisson allaité ou la production de lait. En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, il faut conseiller aux femmes allaitantes de ne pas allaiter pendant un traitement par ALUNBRIG.

Femmes et hommes en âge de procréer:
Test de grossesse: confirmer une éventuelle grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de débuter un traitement par ALUNBRIG.
Contraception: conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception non hormonal efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose.
Stérilité: ALUNBRIG peut provoquer une réduction de la fertilité chez les hommes.

Utilisation pédiatrique: l'innocuité et l'efficacité d'ALUNBRIG chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique: les études cliniques sur ALUNBRIG ne comprenaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique ou rénale: aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée ou une insuffisance rénale légère ou modérée. Réduire la dose d'ALUNBRIG pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère.

Veuillez consulter les informations de prescription complètes pour les États-Unis concernant ALUNBRIG sur le site www.ALUNBRIG.com.

À propos de Takeda Pharmaceutical Company Limited
Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) est un leader biopharmaceutique mondial, axé sur la R&D et fondé sur des valeurs ayant son siège social au Japon, qui s'engage à améliorer la santé et l'avenir des patients en traduisant la science en médicaments très innovants. Takeda concentre ses efforts de R&D sur quatre domaines thérapeutiques : l'oncologie, la gastroentérologie (GI), les maladies rares et les neurosciences. Nous réalisons par ailleurs des investissements de R&D ciblés dans les thérapies dérivées du plasma et les vaccins. Nous nous concentrons sur le développement de médicaments très innovants qui contribuent à changer les choses dans la vie des personnes en repoussant les limites des nouvelles options de traitement, et en tirant profit de notre moteur de R&D collaboratif perfectionné et de nos capacités pour créer un robuste pipeline aux modalités diverses. Nos employés s'engagent à améliorer la qualité de vie des patients et à travailler avec nos partenaires dans le secteur de la santé dans environ 80 pays et régions.
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Pour les besoins de cet avis, "communiqué de presse" signifie le présent document, toute présentation orale, session de questions et de réponses, et tout document écrit ou oral débattu ou distribué par Takeda Pharmaceutical Company Limited ("Takeda") concernant ce communiqué de presse. Le présent communiqué de presse (y compris tout compte-rendu oral et séance de questions-réponses connexes) ne vise pas, ni ne constitue, ne représente ni ne fait partie d'une quelconque offre, invitation ou sollicitation à vendre ou acquérir, souscrire, échanger, vendre ou disposer d'un titre ou d'une sollicitation de vote ou d'approbation dans aucune juridiction. Aucune action ni autre type de titre ne sera offert au public via le présent communiqué de presse. Aucune offre de titres ne sera réalisée aux Etats-Unis, sauf en raison d'une exemption d'inscription en vertu du U.S. Securities Act de 1933, tel qu'amendé, ou d'une dispense de celle-ci. Le présent communiqué de presse est délivré (accompagné de toute information susceptible d'être fournie au bénéficiaire) à la condition qu'il soit utilisé par le bénéficiaire à des fins d'information uniquement (et non d'évaluation d'un investissement, d'une acquisition, d'un cession ou de toute autre transaction). Tout manquement à ces restrictions peut constituer une violation des lois sur les valeurs mobilières applicables.

Les sociétés dans lesquelles Takeda possède, directement et indirectement, des investissements sont des entités distinctes. Dans le présent communiqué de presse, "Takeda" est parfois utilisé pour des raisons pratiques lorsque des références sont faites à Takeda et à ses filiales en général. De même, les termes "nous" et "notre" sont également utilisés pour se référer aux filiales de la société en général, ou aux personnes qui travaillent pour elles. Ces expressions sont également utilisées sans aucun but utile, en identifiant la (les) société(s) concernées.

Énoncés prospectifs
Le présent communiqué de presse et tous les documents distribués en relation avec celui-ci sont susceptibles de contenir des énoncés prospectifs, des convictions ou avis concernant les activités futures, le positionnement et les résultats des opérations futurs de Takeda, dont des estimations, prévisions, objectifs et plans pour Takeda. Les énoncés prospectifs incluent souvent, mais sans s'y limiter, des mots tels que "cible, planifie, pense que, espère, continue, s'attend à, ambitionne, prévoit, anticipe, estime, projette", l'emploi de verbes au futur ou au conditionnel, de mots ou termes de nature similaire ou leur formulation négative. Tous les énoncés prospectifs figurant dans le présent document sont fondés sur les hypothèses et convictions actuelles de Takeda à la lumière des renseignements dont dispose actuellement la société. De tels énoncés prospectifs ne constituent pas une garantie de la part de Takeda ou de sa direction quant à la performance future; ils impliquent des risques connus et inconnus, des incertitudes et d'autres facteurs incluant, sans s'y limiter: le contexte économique entourant les activités de Takeda, dont la situation économique générale au Japon et aux États-Unis; les pressions et avancées de la concurrence; les changements des lois et réglementations en vigueur; la réussite ou l'échec des programmes de développement de produits; les décisions des autorités de réglementation et le calendrier de celles-ci; l'évolution des taux de change; les réclamations et problèmes concernant l'innocuité ou l'efficacité des produits commercialisés ou des produits candidats; ainsi que l'intégration post-fusion avec des sociétés rachetées; tout élément étant susceptible de provoquer un écart sensible entre les résultats, la performance, les réalisations ou la situation financière réels de Takeda et les résultats, la performance, les réalisations ou la situation financière futurs de la société exprimés ou sous-entendus dans lesdits énoncés prospectifs. Pour de plus amples informations au sujet de ces facteurs, ainsi que d'autres, susceptibles d'affecter les résultats, la performance, les réalisations ou la situation financière de Takeda, veuillez consulter la rubrique "Item 3. Key Information?D. Risk Factors" dans le dernier rapport annuel de Takeda sur formulaire 20-F et les autres rapports de Takeda déposés auprès de la Commission américaine des opérations de Bourse (la "SEC"), disponibles sur le site Internet de Takeda à l'adresse: https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/ ou sur www.sec.gov. Les résultats, la performance et les accomplissements réels ou la situation financière future de Takeda pourraient différer sensiblement par rapport à ceux exprimés ou suggérés dans les énoncés prospectifs. Les personnes recevant ce communiqué de presse ne doivent pas se fier indûment à ces énoncés prospectifs. Takeda rejette toute obligation de mise à jour des énoncés prospectifs contenus dans le présent communiqué de presse ou d'autres énoncés prospectifs qu'elle est susceptible de formuler. La performance passée n'est pas un indicateur de résultats futurs, et les résultats de Takeda figurant dans le présent communiqué de presse pourraient ne pas être représentatifs des résultats futurs de Takeda, et ne sont pas une estimation, une prévision ou une projection de ceux-ci.

¹ Organisation mondiale de la santé. Dernières données mondiales sur le cancer. https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf. Consulté le 11 mai 2019.
² American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. Consulté le 11 mai 2019.
³ Kris MG, et al. JAMA, 2014;311:1998-2006.
⁴ Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4273-81.
⁵ Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83.
⁶ Wong DW, Leung EL, So KK, et al. Cancer. 2009; 115(8):1723-33.
⁷ Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Clin Epidemiol, 2014;6:423-432.

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