De nouvelles données provenant de l'étude de suivi de l'essai de Phase 3 PALISADE portant sur AR101 dans le traitement de l'allergie aux arachides ont montré une immunomodulation continue via des doses quotidiennes, après la première année

Aimmune Therapeutics, Inc. (Nasdaq: AIMT), une société biopharmaceutique qui élabore des traitements pour les allergies alimentaires mortelles, a annoncé aujourd'hui les résultats de l'étude ARC004, une étude ouverte de renversement portant sur l'essai décisif de phase 3 PALISADE, qui a montré que le fait de prolonger le traitement quotidien à l'aide d'AR101 de 28 semaines supplémentaires permettait d'améliorer la tolérabilité, avec un nombre réduit d'événements indésirables, en comparaison avec la période de posologie thérapeutique ; une augmentation de la quantité d'arachides pouvant être ingérés sans risque, et une immunomodulation permanente aux protéines d'arachides chez la majorité des patients. AR101 est un médicament biologique expérimental destiné à être utilisé dans le cadre d'une immunothérapie orale, comme traitement visant à réduire la fréquence et la gravité des réactions allergiques suite à une exposition aux arachides. Ces données ont été présentées ici, aujourd'hui, lors d'une session orale pendant le Congrès 2019 de l'European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) à Lisbone.

Après avoir poursuivi les doses quotidiennes d'AR101 pendant 28 semaines supplémentaires, la majorité des patients participant à l'étude de suivi pouvaient tolérer des doses d'au minimum 1.000 mg de protéines d'arachides, et près de la moitié de tous ceux traités par AR101 ont toléré la dose la plus élevée - 2.000 mg - pendant le défi alimentaire final. En outre, les patients participant à l'étude ont continué d'observer d'importants changements immunologiques, renforçant les bénéfices potentiels d'une dose quotidienne continue d'AR101 après la première année.

« Les résultats de cette étude de suivi de l'essai PALISADE démontrent qu'AR101 peut produire des modifications immunologiques positives sur la durée, combinées à la capacité qu'ont les patients à tolérer des doses plus élevées de protéines d'arachides, confirmant ainsi la nécessité d'une dose quotidienne continue d'AR101 après un an », a déclaré Katharina Blümchen, M.D., professeure associée et consultante en Pneumologie et allergologie pédiatriques à l'Hôpital universitaire de Francfort, en Allemagne.

110 patients parmi ceux traités par AR101 dans le cadre de l'essai PALISADE ayant participé à l'étude ouverte de prolongation qui a évalué la sécurité, la tolérabilité et les modifications immunologiques d'une dose continue, quotidienne ou non, de 300 mg d'AR101, ont reçu ce schéma posologique quotidien, et 104 ont réussi le défi alimentaire en double aveugle et contrôlé par placébo (DBPCFC), après 28 semaines. Les modifications immunologiques vis-à-vis des protéines d'arachides ont été comparées à la fin de l'essai PALISADE et de la période posologique élargie, via un test cutané à base d'arachide et des mesures d'immunoglobuline E (psIgE) et immunoglobuline G4 (Ig4) spécifiques à l'arachide, qui constituent chacune un marqueur des modifications immunologiques se produisant lors du processus de désensibilisation. Au bout de 28 semaines de traitement d'entretien prolongé à base d'AR101, les résultats ont montré :

Une capacité à tolérer les protéines d'arachides

• 79,8 % des patients ont pu tolérer une dose de défi de 1.000 g de protéines d'arachides.
• 49 % d'entre eux ont pu tolérer la dose de défi la plus élevée de 2.000 g de protéines d'arachides.

Une sécurité

• Une diminution du nombre total d'événements indésirables, les mêmes participants ayant relevé le même type d'événements indésirables au cours de la période posologique thérapeutique de l'essai PALISADE et signalé au minimum un effet indésirable (PALISADE 88,2 % contre ARC004 84,5 %).
• La gravité des événements indésirables était identique dans les deux études, la majorité des symptômes signalés étant de nature peu grave (PALISADE 54,5 % contre ARC004 52,7 %).
• Seuls 2 % des patients participant à l'étude ont interrompu le traitement au cours de la période d'entretien prolongée, en raison d'effets indésirables.

Des modifications du système immunitaire en présence de protéines d'arachides

• Les changements immunologiques positifs, dans la population de patients étudiée, se sont poursuivis au cours de la période posologique quotidienne supplémentaire, comme le confirment les diminutions du diamètre de la réaction de type urticaire lors du test cutané, ainsi que le taux de psIgE et l'augmentation correspondante de celui d'IgG4. Tous reflètent la maturation continue des processus de désensibilisation et immunomodulateur, en réponse à l'AR101.
• Pour un patient donné, la capacité de tolérer davantage de protéines d'arachides semble s'être produite indépendamment de l'immunomodulation observée actuellement, associée à un traitement constant à base d'AR101.
• Les conclusions de l'étude sont conformes aux rapports qui indiquent que le taux de psIgE et le test cutané d'un patient donné ne permettent pas nécessairement de prédire sa capacité à tolérer des quantités discrètes d'arachide.

« Ces conclusions démontrent que la prolongation, jusqu'à la deuxième année, d'un traitement à base d'AR101 permet de réduire les effets indésirables, d'accroître la capacité à tolérer même des niveaux élevés d'exposition aux protéines d'arachides sur la durée, et de moduler davantage la réponse immunitaire aux arachides chez la majorité des patients », a affirmé Daniel Adelman, M.D., médecin-chef chez Aimmune. « En outre, ces résultats montrent que plus de trois patients sur quatre traités par AR101 sur une période de 12 mois pourraient éventuellement tirer parti d'un traitement continu, dans l'espoir d'être en mesure d'accroître leur capacité à tolérer des niveaux supérieurs de protéines d'arachides. Ces résultats devraient procurer une certaine tranquillité d'esprit aux patients souffrant d'allergie aux arachides et à leur famille », a-t-il ajouté.

A propos de l'essai PALISADE et de l'étude de suivi ARC004

L'essai international, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placébo, de Phase 3 PALISADE (Peanut Allergy oral Immunotherapy Study of AR101 for Desensitization) a évalué l'efficacité et l'innocuité d'AR101 chez des patients atteints d'allergie aux arachides. Cet essai a été réalisé sur 66 sites dans 10 pays d'Amérique du Nord et d'Europe. Un total de 496 patients âgés de 4 à 17 ans ont été randomisés selon un rapport de 3:1 pour recevoir AR101 ou un placébo, ainsi que 55 adultes âgés de 18 à 49 ans, n'ayant pas participé à l'analyse principale. Pour répondre aux critères d'inclusion de l'essai PALISADE, les patients ne pouvaient tolérer que la dose de 30 mg de protéines d'arachides dans le cadre d'un défi alimentaire initial en double aveugle, contrôlé par placébo (DBPCFC), qui a consisté en doses consécutives de 1, 3, 10, 30 et 100 mg de protéines d'arachides, administrées à 20-30 minutes d'intervalle, selon la tolérance en l'absence de symptômes limitant la dose. Les patients participant à l'essai ont subi une période d'augmentation de la dose approximative de 22 semaines, pour atteindre une dose thérapeutique quotidienne de 300 mg d'AR101 ou de placébo, avant de poursuivre avec un traitement d'entretien quotidien, à raison de 300 mg d'AR101 ou de placébo par jour pendant environ six mois. A ce stade, les patients ont participé à un défi alimentaire (DBPCFC) final, qui a évalué des doses consécutives de 3, 10, 30, 100, 300, 600 et 1 000 mg de protéines d'arachides, administrées à des intervalles de 20 à 30 minutes, et uniquement associées à des symptômes légers. Les deux défis alimentaires ont utilisé un évaluateur indépendant, travaillant en aveugle. Suite à la réalisation du défi final, les patients ont été décodés et admissibles pour un renversement ou un crossover dans l'essai clinique de suivi ARC004, selon le cas.

Un sous-groupe de patients ayant achevé l'essai PALISADE de phase 3 était admissible pour participer à l'étude ARC004 d'évaluation de la sécurité, de la tolérabilité et des modifications immunologiques d'une dose continue, quotidienne ou non, de 300 mg d'AR101. Les changements immunologiques vis-à-vis des protéines d'arachide ont été comparées à la fin de l'essai PALISADE et de la période thérapeutique prolongée à l'aide d'un test cutané à l'arachide et de mesures de l'immunoglobuline E (psIgE) et de l'immunoglobuline G4 (Ig4) spécifiques à l'arachide.

Les résultats complets de l'essai PALISADE ont été publiés dans le New England Journal of Medicine en novembre 2018.¹

A propos de l'allergie aux arachides

L'allergie aux arachides est l'une des allergies alimentaires les plus courantes. Elle touche plus de 6 millions de personnes aux Etats-Unis et en Europe, et les réactions à l'arachide sont souvent graves et potentiellement mortelles. L'allergie aux arachides persiste généralement à l'âge adulte.^{2,3,4, 5} Bien qu'elle soit rare, ce type d'allergie représente la majorité des décès liés aux allergies alimentaires. ⁶ Il n'existe pas d'option de traitement approuvée pour l'allergie aux arachides. ⁷ La norme de soins consiste en un régime d'élimination systématique et en des médicaments de secours en cas de réaction allergique consécutive à une exposition accidentelle à des arachides.^8,9,10 Malgré la vigilance, des expositions accidentelles peuvent se produire¹¹ et entraîner des réactions d'une gravité imprévisible,¹² aboutissant à un risque permanent de réactions graves.

A propos d'AR101

AR101 est un nouveau médicament biologique expérimental par voie orale dérivé des arachides, pour une utilisation en immunothérapie orale chez les patients souffrant d'une allergie aux arachides. Ce médicament, fabriqué en conformité avec les bonnes pratiques de fabrication, fournit une dose quotidienne de protéines d'arachide avec un profil protéinique cohérent, analysé dans le but de garantir la fiabilité d'un important contenu allergène. La quantité d'ingrédient actif dans chaque capsule AR101 est contrôlée pour garantir une variabilité minimale du contenu allergène de doses d'une concentration donnée. AR101 est administré sous forme de poudre par voie orale en doses graduées, dans des capsules ouvrables ou des sachets comportant une pellicule d'aluminium. Les contenus sont soigneusement mélangés à quelques cuillerées d'un aliment non chauffé, choisi par le patient et adapté à son âge.

La demande d'homologation de produit biologique d'Aimmune pour AR101 a été acceptée en mars 2019 pour fins d'examen par la U.S. Food and Drug Administration (FDA). Le Comité consultatif sur les produits allergènes (APAC) de la FDA évaluera la demande d'homologation pour AR101 lors de sa réunion prévue au 13 septembre 2019. La société projette de soumettre une demande d'autorisation de mise en marché (AMM) pour AR101 auprès de l'Agence européenne des médicaments en milieu d'année 2019.

A propos d'Aimmune Therapeutics

Aimmune Therapeutics, Inc., est une société biopharmaceutique qui élabore des traitements oraux pour des allergies alimentaires mortelles. L'approche Characterized Oral Desensitization Immuno Therapy (CODITtm) de la société a pour objectif de fournir des niveaux pertinents de protection contre les réactions allergiques provoquées par une exposition aux allergènes alimentaires, en désensibilisant les patients à l'aide de quantités définies et précises d'allergènes clés. Le premier produit biologique expérimental d'Aimmune, AR101, est en cours de développement en tant que traitement visant à réduire la fréquence et la gravité des effets indésirables, dont l'anaphylaxie, à la suite d'une exposition à des arachides. La demande d'homologation de produit biologique pour AR101 est en cours d'évaluation par la FDA, qui lui a accordé, en 2015, la désignation de thérapie pionnière pour la désensibilisation de patients allergiques aux arachides, âgés de 4 à 17 ans. Aimmune projette de déposer une demande d'autorisation de mise sur le marché pour AR101 en Europe au milieu de l'année 2019. La société a déposé une demande de nouveau médicament expérimental pour son second produit, AR201, pour le traitement de l'allergie aux oeufs, et prévoit d'entamer un essai clinique randomisé de Phase 2 au milieu de l'année 2019. Pour de plus amples renseignements, veuillez visiter www.aimmune.com.

Déclarations prospectives

Les déclarations contenues dans ce communiqué de presse qui n'ont pas trait à des faits historiques constituent des "énoncés prospectifs" au sens du Private Securities Litigation Reform Act de 1995. Ces déclarations étant assujetties à des risques et incertitudes, les résultats réels peuvent différer substantiellement de ceux indiqués expressément ou implicitement dans ces énoncés prospectifs. Parmi ces déclarations figurent, sans toutefois s'y limiter, les déclarations relatives aux attentes d'Aimmune concernant : les avantages potentiels d'AR101, dont le bénéfice potentiel apporté par un traitement continu ; l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché de produit biologique (BLA) pour AR101 par la FDA et l'APAC ; l'agenda et la soumission de la demande d'autorisation de mise sur le marché pour AR101 en Europe ; la date de lancement d'un essai clinique de Phase 2 pour AR201 ; et les applications potentielles de la méthode CODITtm pour le traitement d'allergies alimentaires mortelles. Les risques et incertitudes contribuant à la nature incertaine des énoncés prospectifs sont : l'aptitude d'Aimmune, ou de ses partenaires collaborateurs, à lancer et/ou finaliser des essais cliniques ; l'imprévisibilité du processus réglementaire ; la possibilité que les essais cliniques d'Aimmune ou de ses partenaires collaborateurs ne soient pas concluants ; la dépendance d'Aimmune vis-à-vis du succès d'AR101 ; le recours d'Aimmune à des tiers pour la fabrication des produits candidats d'Aimmune ; les évolutions réglementaires éventuelles aux États-Unis et dans d'autres pays étrangers ; ainsi que la capacité d'Aimmune à attirer et retenir du personnel de haute direction. Ces risques, ainsi que d'autres risques et incertitudes sont décrits plus en détail dans les derniers dépôts d'Aimmune auprès de la Securities and Exchange Commission, y compris son rapport trimestriel sur le formulaire 10-Q correspondant au trimestre clos au 31 mars 2019. Tous les énoncés prospectifs contenus dans le présent communiqué de presse ne sont valides qu'à la date à laquelle ils ont été formulés. Aimmune rejette toute obligation de mise à jour des énoncés prospectifs pour refléter les événements se produisant, ou des circonstances existant, après la date à laquelle ils ont été formulés.

Le présent communiqué de presse concerne AR101, un produit candidat en cours d'investigation clinique, et AR201, un produit candidat qui, d'après Aimmune, devrait être étudié cliniquement en 2019. Ni la mise sur le marché d'AR101 ni d'AR201 n'a encore été approuvée par la FDA, ni par l'Agence européenne des médicaments (EMA). AR101 et AR201 sont actuellement limités à une utilisation expérimentale, et aucune garantie n'est donnée quant à leur profil d'innocuité et d'efficacité, pour lesquels ils sont actuellement évalués.

Références

¹ Vickery BP, Vereda A, Casale TB, et al. AR101 oral immunotherapy for peanut allergy. New Engl J Med. 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1812856.
² Crespo JF, James JM, Fernandez-Rodriguez C, Rodriguez J. Food allergy: nuts and tree nuts. Br J Nutr. 2006; 96:Suppl 2:S95-S102.
³ Moreno MA. Guidelines for children with peanut allergy. JAMA Pediatr. 2017;171:100.
⁴ Skolnick HS, Conover-Walker MK, Koerner CB, Sampson HA, Burks W, Wood RA. The natural history of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:367-74.
⁵ Fleischer DM, Conover-Walker MK, Christie L, Burks AW, Wood RA. The natural progression of peanut allergy: resolution and the possibility of recurrence. J Allergy Clin Immunol. 2003;112:183-9.
⁶ Bock SA, Muñoz-Furlong A, Sampson HA. Fatalities due to anaphylactic reactions to foods. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:191-3.
⁷ Yu W, Freeland DMH, Nadeau KC. Food allergy: immune mechanisms, diagnosis and immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2016;16:751-65.
⁸ Boyce JA, Assa'ad A, Burks AW, et al. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expert panel. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:Suppl:S1-S58.
⁹ Sampson HA, Aceves S, Bock SA, et al. Food allergy: a practice parameter update ? 2014. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(5):1016-25.e43.
¹⁰ Muraro A, Werfel T, Hoffmann-Sommergruber K, et al. EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines: diagnosis and management of food allergy. Allergy. 2014;69:1008-25.
¹¹ Rimbaud L, Heraud F, La Vieille S, Leblanc J-C, Crépet A. Quantitative risk assessment relating to the inadvertent presence of peanut allergens in various food product. Int Food Risk Anal J. 2013;3:1-11.
¹² Allen KJ, Remington BC, Baumert JL, et al. Allergen reference doses for precautionary labeling (VITAL 2.0): clinical implications. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:156-64.

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