Mallinckrodt annonce la publication de données réelles sur l'utilisation de la photophérèse extracorporelle (PEC) chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque

- Les résultats de la plus grande étude européenne et de la première étude multicentrique, rétrospective et observationnelle portant sur l'utilisation en situation réelle de la PEC chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque renforcent son utilisation en tant que traitement pour le rejet de la transplantation cardiaque et de la prévention du rejet¹ -

DUBLIN, 15 juin 2023 /PRNewswire/ -- Mallinckrodt plc (NYSE American: MNK), une société pharmaceutique mondiale spécialisée, a annoncé aujourd'hui la publication des résultats d'une étude européenne rétrospective, observationnelle, à bras unique, évaluant l'utilisation en situation réelle de la photophérèse extracorporelle (PEC) et son impact sur les résultats cliniques dans l'ère moderne de la transplantation cardiaque¹. Une version en ligne du manuscrit des données (la plus grande étude connue sur la PEC chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque) est actuellement publiée sur le site Web du Journal of Heart and Lung Transplantation avant la publication imprimée prévue pour le second semestre 2023.

Les résultats provisoires de cette étude ont été présentés lors d'une session de dernière minute au 20e Congrès de la Société européenne de transplantation d'organes (ESOT) en 2021 à Milan, en Italie.²

L'étude, intitulée « European Multicenter Study on The Real-World Use and Clinical Impact of Extracorporeal Photopheresis After Heart Transplantation » (Étude multicentrique européenne sur l'utilisation en situation réelle et l'impact clinique de la photophérèse extracorporelle après une transplantation cardiaque), a examiné les données des dossiers médicaux de 105 patients ayant reçu une PEC après une transplantation cardiaque dans sept centres médicaux en Autriche, en Allemagne, en France, en Hongrie et en Italie entre 2015 et 2021. Au moment de l'extraction des données, 58 patients (55,2 %) avaient terminé leur traitement par PEC et le traitement par PEC de 47 patients (44,8 %) était en cours.¹

« Ces résultats de la plus grande étude européenne et de la première étude multicentrique portant sur l'utilisation en situation réelle de la PEC chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque soutiennent la PEC comme traitement pour divers types de rejet du greffon et pour la prévention du rejet du greffon avec des calendriers de traitement variés¹ », a déclaré le Dr Markus Barten, directeur chirurgical de la clinique d'insuffisance cardiaque, University Heart and Vascular Center de Hambourg. « Ces données s'appuient non seulement sur le nombre croissant de preuves concrètes en faveur de l'utilisation de la PEC chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque, mais elles reflètent également l'importance de fournir aux cliniciens des méthodes de traitement pour le rejet et la stabilisation de la transplantation¹. »

À propos de l'étude¹

L'âge moyen des patients au début de la PEC était de 47,7 (écart-type 14,4) ans (min. 16 ans à max. 74 ans), et la plupart des patients (70,5 %) étaient des hommes. Ils ont été suivis pendant une durée moyenne de 25,1 mois (écart-type 16,8) entre le début du traitement par PEC et la dernière visite au centre de transplantation (durée de suivi pour le résultat de la survie globale). La durée moyenne entre le début du traitement par PEC et la dernière visite censurée à droite 2 ans après la fin du traitement par PEC était de 22,5 mois (écart-type 13,7) (durée de suivi pour les résultats de la fonction du greffon, de la réponse et des complications).

La cardiomyopathie était la principale raison de la transplantation cardiaque (n=81 patients ; 77,1 %), suivie par la coronaropathie (n=11 patients ; 10,5 %), la valvulopathie cardiaque (n=5 patients ; 4,8 %) et la myocardite (n=5 patients ; 4,8 %). Le rejet cellulaire aigu (ACR ; n=37 patients ; 35,2 %), suivi de la prévention du rejet (n=34 patients ; 32,4 %), du rejet mixte (n=19 patients ; 18,1 %) et du rejet médié par les anticorps (AMR ; n=15 patients ; 14,3 %) ont été la principale raison de commencer un traitement par PEC.

Le sous-groupe de prévention du rejet comprenait les patients qui ont commencé le traitement par PEC sans rejet prouvé par biopsie et avec un traitement immunosuppresseur standard ou réduit.

Principaux résultats¹

• La fonction du greffon est restée stable chez presque tous les patients de l'étude qui ont terminé la PEC et dont la fonction du greffon a été évaluée (97,2 % ; n=35/36).
• Chez les patients qui ont commencé une PEC pour traiter l'ACR, l'AMR ou le rejet mixte (n=26), qui ont terminé le traitement par PEC et qui ont subi une biopsie au début et à la fin du traitement, 92,3 % (n=24) ont été classés comme répondants, ayant démontré une amélioration du classement ACR et/ou AMR de l'International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) après une durée moyenne de traitement par PEC de 5,4 mois. Les autres patients avaient des notes stables.
• Chez les patients qui ont commencé une PEC pour prévenir le rejet (n=34), 88,2 % (n=30) sont restés exempts de tout rejet au cours d'un suivi moyen de 26 mois, bien qu'ils aient été considérés comme présentant un risque élevé de rejet et qu'ils aient reçu un traitement immunosuppresseur réduit.
• Tous les patients ont commencé le traitement par PEC pendant le traitement immunosuppresseur, et presque tous sont restés sous immunosuppresseurs jusqu'à la dernière visite rapportée avant l'extraction des données. Le tacrolimus et les dérivés du mycophénolate étaient les immunosuppresseurs les plus fréquemment utilisés. Le nombre de patients sous stéroïdes a légèrement diminué au fil du temps.
• Parmi les patients traités par PEC et toujours sous stéroïdes (n=34), la dose de stéroïdes a été réduite en moyenne de 63,0 % entre le début de la PEC et la dernière visite rapportée chez 41,2 % (n=14) des patients. La dose de stéroïdes a augmenté pour 5,9 % (n=2) des patients et est restée stable chez 52,9 % (n=18) des patients.
• Parmi les patients qui ont terminé le traitement par PEC et qui sont restés sous stéroïdes (n=42), la dose de stéroïdes a été réduite en moyenne de 67,0 % entre le début de la PEC et la dernière visite rapportée chez 52,4 % (n=22) des patients. La dose de stéroïdes a augmenté pour 4,8 % (n=2) des patients et est restée stable chez 42,9 % (n=18) des patients.
• Parmi les 19 patients du groupe de prévention, 16 (84,2 %) ont reçu du tacrolimus au début de la PEC et lors de la dernière visite rapportée. Chez 11 patients sur 16, les concentrations minimales de tacrolimus étaient disponibles, dont 7 (63,6 %) ont connu une diminution moyenne des concentrations minimales de 34,0 %.
• Parmi les 19 patients du groupe de prévention, 14 (70,4 %) ont reçu des dérivés du mycophénolate au début de la PEC et lors de la dernière visite rapportée. Chez 4 patients sur 14, les doses de mycophénolate étaient disponibles et 100 % des patients ont conservé une dose stable de dérivé du mycophénolate.
• Dix-sept des 105 patients inclus (16,2 %) présentaient une complication après le début du traitement par PEC, la plus fréquente étant une infection (n=13, 12,4 %). Quatre des 105 patients (3,8 %) présentaient un trouble endocrinien/respiratoire/sanguin/cardiaque, deux patients (1,9 %) une intolérance au traitement immunosuppresseur à forte dose et un patient (1,0 %) une lésion rénale aiguë.
• La survie globale était de 95,2 % (n=100) sur un suivi moyen de 25,1 mois (écart-type 16,8). Parmi les 5 patients décédés, 3 (60,0 %) sont morts avec un greffon fonctionnel et 4 (80,0 %) sont décédés après la fin du traitement par PEC. Aucun décès n'était lié à la PEC.
• Aucun événement de sécurité majeur ne s'est produit. Dix-huit des 105 patients inclus (17,1 %) présentaient au moins un événement lié à l'innocuité de la PEC, le plus fréquent étant des complications liées à l'accès veineux (n=13 ; 12,4 %). En conséquence, deux patients (15,4 %, n=2/13) ont cessé leur traitement par PEC. De plus, 6 patients sur 105 (5,7 %) présentaient une anémie liée à la PEC, 3 patients (2,9 %) une hypotension liée à la PEC, 1 patient (1,0 %) une fièvre liée à la PEC et 2 patients (1,9 %) un événement de sécurité non spécifié lié à la PEC, mais aucun d'entre eux n'a interrompu son traitement par PEC par la suite.

Limites¹

L'efficacité de la PEC par rapport aux autres options de traitement n'a pas été évaluée en raison de la conception descriptive à un seul bras de cette étude. Les limites de l'étude comprennent le fait que la production de données pour cette étude d'observation n'a pas été standardisée. Les calendriers d'examen des patients variaient et toutes les données n'étaient pas disponibles dans tous les centres. Aucune vérification des données sources n'a été effectuée et, par conséquent, les erreurs de transmission ne peuvent pas être exclues. Les avantages démontrés ne peuvent pas tous être uniquement attribuables au traitement par PEC, car les patients transplantés peuvent avoir reçu plusieurs thérapies au moment du traitement par PEC. Chez les patients atteints d'ARM ou de rejet mixte, la PEC est couramment utilisée en combinaison avec d'autres traitements.

Cette étude a été financée par Mallinckrodt.

INFORMATIONS DE SÉCURITÉ IMPORTANTES POUR LA PROCÉDURE DE PHOTOPHÉRÈSE THERAKOStm

Indications

Le système de photophérèse THERAKOStm CELLEXtm est indiqué pour l'administration de photophérèse. Veuillez vous référer à la notice du produit concerné pour une liste complète des avertissements et des précautions.

Contre-indications

La photophérèse THERAKOStm est contre-indiquée dans les cas suivants :

• Patients ayant des antécédents spécifiques de maladie photosensible
• Patients qui ne peuvent tolérer une perte de volume extracorporel ou dont le nombre de globules blancs est supérieur à 25 000/mm³
• Patients qui présentent des troubles de coagulation ou qui ont déjà subi une splénectomie

Avertissements et précautions

Les traitements de photophérèse THERAKOStm doivent toujours être effectués dans les endroits où l'équipement médical d'urgence standard est disponible. Des solutés de remplacement du volume et/ou des expanseurs de volume doivent être facilement disponibles pendant toute la durée de la procédure. La sécurité des enfants n'a pas été établie.

• Ne pas exposer l'appareil à un environnement de résonance magnétique (RM). L'appareil peut présenter un risque de blessure de protection, de blessures thermiques et de brûlures. L'appareil peut générer des artefacts dans l'image RM ou ne pas fonctionner correctement.
• Des événements thromboemboliques, y compris l'embolie pulmonaire et la thrombose veineuse profonde, ont été signalés dans le traitement de la maladie de Graft contre la maladie hôte (GvHD). Une attention particulière à l'anticoagulation adéquate est recommandée lors du traitement des patients atteints de GvHD.
• Lors de la prescription et de l'administration de la photophérèse THERAKOS à des patients recevant un traitement concomitant, faites preuve de prudence lorsque vous changez les calendriers de traitement pour éviter une augmentation de l'activité de la maladie qui peut être causée par un retrait brusque du traitement précédent.

Effets secondaires

• L'hypotension peut survenir pendant tout traitement impliquant une circulation extracorporelle. Surveiller de près le patient pendant toute la durée du traitement pour détecter l'hypotension.
• Des réactions pyrétiques transitoires, 37,7?38,9 °C (100?102 °F), ont été observées chez certains patients dans les six à huit heures suivant la reperfusion du sang enrichi de leucocytes photoactivés. Une augmentation temporaire de l'érythrodermie peut accompagner la réaction pyrétique.
• La fréquence de traitement qui dépasse les recommandations d'étiquetage peut entraîner une anémie.
• L'accès veineux comporte un faible risque d'infection et de douleur.

Consulter le manuel de l'opérateur du système de photophérèse THERAKOStm CELLEXtm pour obtenir une liste complète des avertissements et des précautions à prendre.

INFORMATIONS IMPORTANTES SUR L'INNOCUITÉ DE LA MÉTHOXSALÈNE UTILISÉE AVEC LA PHOTOPHÉRÈSE THERAKOStm

Contre-indications

La méthoxsalène est contre-indiquée dans les cas suivants :

• Patients présentant des réactions idiosyncrasiques ou d'hypersensibilité à la méthoxsalène, aux composés du psoralène ou à l'un des excipients
• Patients atteints d'un mélanome coexistant, d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde
• Patientes enceintes et hommes et femmes sexuellement actifs en âge de procréer à moins qu'une contraception adéquate ne soit utilisée pendant le traitement
• Les patients atteints d'aphakie en raison du risque nettement accru de lésions rétiniennes dues à l'absence de cristallin

Avertissements et précautions

• Des soins particuliers doivent être prodigués aux patients qui reçoivent un traitement concomitant (topique ou systémique) avec des agents photosynthétiques connus.
• L'administration orale de méthoxsalène suivie d'une exposition cutanée aux UVA (PUVA-thérapie) est cancérigène.
• Il convient d'insister auprès des patients pour qu'ils portent des lunettes de soleil enveloppantes absorbant les UVA pendant les vingt-quatre (24) heures suivant le traitement au méthoxsalen. Ils doivent porter ces lunettes chaque fois qu'ils sont exposés à la lumière directe ou indirecte du soleil, que ce soit à l'extérieur ou à travers une fenêtre.
• La sécurité des enfants n'a pas été établie.

Consulter la notice de la solution stérile de méthoxsalène (20 microgrammes/mL) ou la formulation posologique orale de 8-méthoxpsoralène pour obtenir une liste de tous les avertissements et précautions.

Consulter le manuel de l'opérateur du système de photophérèse THERAKOStm CELLEXtm pour obtenir une liste complète des avertissements, des précautions et des événements indésirables.

À propos de la photophérèse extracorporelle (PEC)

La PEC, une thérapie immunomodulatrice à base de sang développée il y a plus de 30 ans, est recommandée par la Société internationale de transplantation cardiaque et pulmonaire (ISHLT)³ ainsi que d'autres sociétés cliniques^4,5,6 comme traitement d'appoint pour la prévention et le traitement de l'ACR après une transplantation cardiaque. En outre, la PEC peut être envisagée pour traiter l'AMR avec ou sans anticorps spécifiques du donneur.^7,8 Dans les pays où elle est autorisée, la PEC est utilisée pour traiter une série de maladies à médiation immunitaire, y compris les manifestations cutanées du lymphome cutané à cellules T (CTCL), la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD), le rejet de greffe d'organe solide et d'autres maladies auto-immunes. Pendant le traitement par PEC, une petite quantité de globules blancs est recueillie et traitée avec un médicament activé par la lumière ultraviolette.

À PROPOS DE MALLINCKRODT 

Mallinckrodt est une entreprise mondiale composée de plusieurs filiales à part entière qui développent, fabriquent, commercialisent et distribuent des produits pharmaceutiques et des thérapies spécialisés. Les domaines d'activité de la division Specialty Brands comprennent les maladies auto-immunes et rares dans des domaines spécialisés tels que la neurologie, la rhumatologie, l'hépatologie, la néphrologie, la pneumologie, l'ophtalmologie et l'oncologie ; l'immunothérapie et les thérapies de soins intensifs respiratoires néonatals ; les analgésiques ; les substituts cutanés cultivés et les produits gastro-intestinaux. Son secteur d'activité Specialty Generics comprend les médicaments génériques spécialisés et les ingrédients pharmaceutiques actifs. Pour en savoir plus sur Mallinckrodt, visitez le site www.mallinckrodt.com.

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MISE EN GARDE CONCERNANT LES DÉCLARATIONS PROSPECTIVES

Ce communiqué contient des déclarations prospectives, notamment en ce qui concerne la PEC et son impact potentiel sur les patients. Ces déclarations sont fondées sur des hypothèses relatives à de nombreux facteurs importants, dont les suivants, qui pourraient faire en sorte que les résultats réels diffèrent sensiblement de ceux des déclarations prospectives : satisfaction des exigences réglementaires et autres ; actions des organismes de réglementation et autres autorités gouvernementales ; modifications des lois et réglementations ; problèmes de qualité, de fabrication ou d'approvisionnement des produits, ou problèmes de sécurité des patients ; et autres risques identifiés et décrits plus en détail dans la section « Facteurs de risque » du dernier rapport annuel de Mallinckrodt sur le formulaire 10-K et autres dépôts auprès de la SEC, tous disponibles sur son site web. Les déclarations prospectives contenues dans le présent document ne sont valables qu'à la date de celui-ci et Mallinckrodt n'assume aucune obligation de mettre à jour ou de réviser toute déclaration prospective, que ce soit à la suite de nouvelles informations, d'événements et de développements futurs ou autres, sauf si la loi l'exige.

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¹ Barten, MJ et al. European multi-center study on the real-world use and clinical impact of extracorporeal photopheresis after heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2023. https://doi.org/10.1016/j.healun.2023.03.005.
² Barten, MJ. et al. Real World Use and Clinical Impact of Extracorporeal Photopheresis in Heart Transplant Patients ? Results From a European Multi-Centre Study. Résumé présenté au : Congrès 2021 de l'European Society for Organ Transplantation (ESOT). Août/septembre 2021.
³ Costanzo MR, et al. The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the care of heart transplant recipients. J Heart Lung Trans. 2010:29(8);914?956.
⁴ Alfred et al. The role of extracorporeal photopheresis in the management of cutaneous T-cell lymphoma, graft-versus-host disease and organ transplant rejection: a consensus statement update from the UK Photopheresis Society. Br J Haematol. 2017;177(2):287-310.
⁵ Padmanabhan et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice - Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Eighth Special Issue. J Clin Apher. 2019;34:171?354.
⁶ Knobler et al. European dermatology forum - updated guidelines on the use of extracorporeal photopheresis 2020 - part 2. Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(1):27-49.
⁷ Colvin et al. Antibody-mediated rejection in cardiac transplantation: emerging knowledge in diagnosis and management: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2015;131(18):1608-1639.
⁸ Barten et al. Transplant Rev (Orlando). The clinical impact of donor-specific antibodies in heart transplantation. 2018;32(4):207-217.

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