L'opaganib, candidat thérapeutique pour le traitement du COVID-19 dans l'étude de phase 2/3 de RedHill, diminue le système de coagulation sanguine liée au SDRA dans des modèles précliniques

La thrombose (coagulation sanguine) induite par le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) peut se produire chez un tiers des patients COVID-19 nécessitant une admission en soins intensifs et constitue une cause de mortalité

L'opaganib a démontré une réduction de la thrombose dans un modèle préclinique de SDRA

Il a également été démontré que l'opaganib inhibe la réplication du virus du SRAS-CoV-2 ainsi que les marqueurs pro-inflammatoires dans des modèles précliniques correspondants

Les résultats de l'étude américaine de phase 2 sur l'opaganib administré par voie orale à des patients gravement atteints de COVID-19, permettant d'évaluer l'innocuité et les signes potentiels d'efficacité, sont attendus dans le courant du mois, après avoir administré la dernière dose au dernier patient le 26 novembre

Les résultats d'une étude mondiale de phase 2/3 sur l'opaganib chez des patients gravement atteints de COVID-19, actuellement plus de 60% des patients recrutés, sont attendus au premier trimestre 2002

TEL AVIV, Israël et RALEIGH, Caroline du Nord, 17 décembre 2020 /PRNewswire/ -- RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) (« RedHill » ou la « Société »), une société biopharmaceutique spécialisée, a annoncé aujourd'hui les résultats préliminaires prometteurs d'une étude préclinique dans laquelle l'opaganib, un nouvel inhibiteur sélectif de la sphingosine kinase 2 (SK2) administré par voie orale, (administré à 250mg/kg,) démontre une réduction de la thrombose (coagulation sanguine) en cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) - un modèle animal préclinique conçu pour mesurer les risques de thrombose (coagulation sanguine).

Cette dernière découverte met en évidence un autre avantage potentiel important de l'opaganib pour les patients atteints de COVID-19 - en plus de l'inhibition déjà définie de la réplication du SARS-CoV-2 et de la réduction potentielle de l'hyperréaction immunitaire par l'opaganib. Suite à ces résultats préliminaires, des travaux supplémentaires sont prévus pour évaluer les différentes doses d'opaganib potentiellement appropriées du point de vue physiologique et pharmacologique en ce qui concerne la réduction de la thrombose.

« Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est l'une des conséquences les plus dangereuses de la maladie COVID-19, exposant les patients gravement malades à un risque accru de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire potentiellement mortelles Les médecins disposent actuellement de très peu d'options qui se sont avérées efficaces contre le SDRA, et plus particulièrement contre la thrombose induite par le SDRA, » a déclaré le professeur Reza Fathi, directeur-adjoint de la R&D chez RedHill.  « Les résultats de notre étude montrent que l'opaganib 250 mg/kg a réduit la longueur des caillots sanguins, le poids et le score de prédiction des thromboses dans un modèle préclinique de SDRA. Cela s'ajoute aux activités antivirales et anti-inflammatoires connues de l'opaganib et offre la possibilité d'un effet unique à triple action sur les processus physiopathologiques associés à la maladie COVID-19. L'opaganib, qui cible un composant de la cellule hôte, minimise potentiellement la probabilité de résistance due aux mutations virales.  Avant la fin de ce mois, nous attendons les premières données cliniques sur l'innocuité et les signes potentiels d'efficacité de l'opaganib provenant de l'étude américaine de phase 2 dans laquelle le dernier patient a reçu sa dernière dose le 26 novembre. Elle sera ensuite suivie au premier trimestre 2002 par les premières données de l'étude mondiale plus large de phase 2/3 portant sur l'efficacité et qui compte déjà plus de 60% de participants. »

« Le modèle de thrombose induite par le SDRA que nous avons utilisé pour mener ce travail est validé et hautement prédictif, et les résultats que nous avons constaté avec l'opaganib sont impressionnants et prometteurs », a déclaré le docteur Sébastien Labbe, directeur de la recherche translationnelle chez IPS Therapeutique, qui a réalisé l'étude.  « Les résultats nous informent sur un effet potentiel de l'opaganib fortement recommandé pour la prise en charge des patients gravement atteints de COVID-19, dont le pronostic peut être très dévaforable. » 

La thrombose induite par le SDRA peut survenir chez un tiers des patients COVID-19 nécessitant une admission en unité de soins intensifs (USI) et chez 9 % de tous les patients hospitalisés^[1], et est associée à un pronostic défavorable. L'étude préclinique a été conçue pour évaluer l'efficacité de l'opaganib à réduire l'incidence des événements thromboemboliques indésirables in situ dans le modèle d'inflammation pulmonaire induite par les lipopolysaccharides (LPS), un modèle fiable de SDRA pouvant simuler l'inflammation COVID-19^[2].

Les résultats de l'étude préclinique de l'opaganib sont préliminaires et ont été fournis à la société par une tierce personne après une première analyse indépendante. Ils restent soumis à un examen et à une analyse complémentaire. Cet examen et cette analyse peuvent donner lieu à des conclusions incompatibles avec les résultats divulgués dans le présent communiqué et ne peuvent être reproduits dans de futures études précliniques ou cliniques.

L'opaganib est un nouvel inhibiteur sélectif de la sphingosine kinase-2 (SK2), administré par voie orale, dont la double activité anti-inflammatoire et antivirale a été démontrée. Il agit à la fois sur la cause et les effets de la maladie COVID-19, en ciblant un composant de la cellule hôte impliqué dans la réplication virale, ce qui pourrait réduire la probabilité de résistance due aux mutations virales.

Une étude américaine de phase 2 sur l'opaganib chez des patients gravement atteints de pneumonie à COVID-19 (NCT04414618) a terminé le recrutement des 40 sujets, et le dernier patient a reçu sa dernière dose - les résultats sont attendus pour la fin du mois. Cette étude de phase 2 n'a pas pour but d'évaluer l'efficacité, elle se concentre sur l'évaluation de l'innocuité et l'identification des signes d'efficacité.

En parallèle, l'inclusion dans l'étude mondiale de phase 2/3 de l'opaganib chez des patients atteints gravement de pneumonie à COVID-19 (NCT04467840), qui compte 270 patients, est terminée à plus de 60 %. L'étude est approuvée dans six pays et devrait fournir des résultats probants au cours du premier trimestre 2021. Cette étude est centrée sur l'évaluation de l'efficacité et a récemment reçu une recommandation unanime de la part d'un comité indépendant de surveillance des données concernant la sécurité des patients (DSMB), suite à un examen de sécurité planifié concernant les 70 premiers patients traités pendant 14 jours. Le DSMB doit effectuer ce mois-ci un deuxième examen de sécurité planifié des 135 premiers patients qui ont atteint le critère d'évaluation principal, et cet examen sera suivi plus tard d'une analyse intermédiaire de futilité planifiée et sans insu des données d'efficacité des mêmes patients.  La société ignorera tout de ces résultats

À propos de l'opaganib (ABC294640, Yeliva^®)

L'opaganib, une nouvelle entité chimique, est un inhibiteur sélectif de la sphingosine kinase-2 (SK2) breveté, premier de sa catégorie, administré par voie orale. Il a démontré un effet unique à triple action sur les processus physiopathologiques associés à la maladie COVID-19, qui cible un composant de la cellule hôte, minimisant potentiellement la probabilité de résistance due aux mutations virales.  L'opaganib a également montré une activité anticancéreuse et a le potentiel de cibler de multiples symptômes viraux, inflammatoires, gastro-intestinaux et liés au cancer.

L'opaganib est évalué dans une étude mondiale de phase 2/3 et une étude américaine de phase 2 pour le traitement de grave pneumonie à COVID-19.  L'opaganib a également obtenu de la FDA la désignation de médicament orphelin pour le traitement du cholangiocarcinome et est actuellement évalué dans une étude de phase 2a portant sur le cholangiocarcinome avancé et dans une étude de phase 2 portant sur le cancer de la prostate.

Outre les activités anti-inflammatoires et antivirales, les données précliniques ont également démontré le potentiel de l'opaganib pour réduire les troubles pulmonaires inflammatoires tels que la pneumonie, et atténuer les lésions fibrotiques pulmonaires. L'opaganib a démontré une puissante activité antivirale contre le SARS-CoV-2, le virus à l'origine de la COVID-19, en inhibant complètement la réplication virale dans un modèle in vitro de tissu bronchique pulmonaire humain. En outre, des études précliniques in vivo[3] ont démontré que l'opaganib diminuait le taux de mortalité lié à l'infection par le virus de la grippe et améliorait les lésions pulmonaires induites par Pseudomonas aeruginosa en réduisant les taux d'IL-6 et de TNF-alpha dans les liquides de lavage broncho-alvéolaire.

L'opaganib a été développé à l'origine par la société américaine Apogee Biotechnology Corp. et a fait l'objet de plusieurs études précliniques brillantes portant sur des modèles inflammatoires, gastro-intestinaux, de radioprotection et liés au cancer, ainsi que d'une étude clinique de phase 1 chez des patients cancéreux atteints de tumeurs solides avancées et d'une autre étude de phase 1 portant sur le myélome multiple.

Dans le cadre d'une autorisation temporaire d'utilisation, les patients gravement atteints de COVID-19 (selon la classification sur l'échelle ordinale de l'OMS) ont été traités à l'opaganib dans le meilleur hôpital en Israël. Les données relatives au traitement par l'opaganib de ces premiers patients atteints gravement de COVID-19 ont été publiées [4].  L'analyse des résultats du traitement suggère un bénéfice substantiel pour les patients traités à l'opaganib dans le cadre d'une autorisation d'utilisation, à la fois en termes de résultats cliniques et de marqueurs inflammatoires, par rapport à un groupe témoin de cas appariés rétrospectivement provenant du même hôpital.  Tous les patients du groupe traité par l'opaganib ont pu sortir de l'hôpital sans avoir besoin d'intubation ou de ventilation mécanique alors que 33% des cas-témoins ont eu recours à une intubation et à une ventilation mécanique. Le délai médian avant le sevrage de la canule nasale à haut débit a été réduit à 10 jours dans le groupe traité par l'opaganib, contre 15 jours dans le groupe de cas-témoins appariés.

Le développement de l'opaganib a été soutenu par des subventions et des contrats accordés par les organismes fédéraux et gouvernementaux américains à Apogee Biotechnology Corp., notamment par la NCI, la BARDA, le ministère américain de la défense et le bureau de développement des produits orphelins de la FDA.

Les études en cours sur l'opaganib sont enregistrées sur www.ClinicalTrials.gov, un service en ligne de l'institut américain de la santé, qui permet au public d'accéder à des informations sur les études cliniques financées par le secteur public et privé.

À propos de RedHill Biopharma

RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) est une société biopharmaceutique spécialisée qui se concentre principalement sur les maladies gastro-intestinales et infectieuses. RedHill fait la promotion des médicaments gastro-intestinaux, Movantik^® pour la constipation induite par les opioïdes chez les adultes^[5], Talicia^® pour le traitement de l'infection à Helicobacter pylori (H. pylori) chez les adultes^[6] et Aemcolo^® pour le traitement de la diarrhée du voyageur chez les adultes^[7].  Parmi les principaux programmes de développement clinique de RedHill, on peut citer : (i) RHB-204, avec une étude de phase 3 en cours pour la maladie pulmonaire des mycobactéries non tuberculeuses (MNT) ; (ii) opaganib (Yeliva^®), le premier de sa classe, un inhibiteur sélectif du SK2 ciblant de multiples symptômes avec un programme de phase 2/3 pour COVID-19 et des études de phase 2 pour le cancer de la prostate et le cholangiocarcinome en cours ; (iii) RHB-104 , avec des résultats positifs d'une première étude de phase 3 pour la maladie de Crohn ; (iv) RHB-102 (Bekinda^®), avec des résultats positifs d'une étude de phase 3 pour la gastro-entérite et la gastrite aiguë et des résultats positifs d'une étude de phase 2 pour l'IBS-D ; (v) RHB-107 (upamostat), un inhibiteur de sérine-protéase en phase 2 avec une étude de phase 2/3 prévue pour COVID-19 symptomatique et ciblant de multiples autres cancers et maladies gastro-intestinales inflammatoires ; et (vi) RHB-106, une préparation intestinale pour encapsulation.  De plus amples informations sur la société sont disponibles à l'adresse suivante www.redhillbio.com.

REMARQUE : Ce communiqué de presse, fourni à des fins de commodité, est une version traduite du communiqué de presse officiel publié par la société en langue anglaise. Pour le communiqué de presse complet en anglais,

y compris la clause de non-responsabilité concernant les déclarations prospectives, veuillez consulter le site : https://ir.redhillbio.com/press-releases.

^[1] Sakr, Y., Giovini, M., Leone, M. et al. Embolie pulmonaire chez les patients atteints de pneumonie à coronavirus (COVID-19) : une revue narrative.  Ann. Intensive Care 10, 124 (2020). https://doi.org/10.1186/s13613-020-00741-0.

^[2] https://blog.covance.com/2020/08/using-acute-respiratory-disease-syndrome-ards-in-vivo-models-to-screen-for-coronavirus-inflammation-treatment/

^[3] Xia C. et al. L'inhibition transitoire des sphingosine kinases confère une protection aux souris infectées par le virus de la grippe A.  Antiviral Res. Octobre 2018; 158:171-177. Ebenezer DL et al. Pseudomonas aeruginosa stimule la génération de sphingosine-1-phosphate nucléaire et la régulation épigénétique des lésions inflammatoires pulmonaires.  Thorax. Juin 2019;74(6):579-591.

^[4] Kurd R, Ben-Chetrit E, Karameh H, Bar-Meir M, Compassionate Use of Opaganib For Patients with Severe COVID-19. medRxiv 2020.06.20.20099010 ; doi : https://doi.org/10.1101/2020.06.20.20099010

^[5] La totalité des informations sur la prescription de Movantik® (naloxegol) sont disponibles à l'adresse suivante : www.Movantik.com.

^[6] La totalité des informations sur la prescription de Talicia® (oméprazole magnésium, amoxicilline et rifabutine) sont disponibles à l'adresse suivante : www.Talicia.com.

^[7] La totalité des informations sur la prescription d'Aemcolo® (rifamycine) sont disponibles à l'adresse suivante : www.Aemcolo.com.

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