L'étude de phase III ZONDA démontre la capacité du benralizumab à diminuer l'utilisation des corticostéroïdes oraux chez les patients atteints d'asthme grave

Les patients traités par le benralizumab ont été plus de quatre fois plus susceptibles de voir leur dose de corticostéroïdes oraux diminuer que ceux recevant le placebo¹

Le benralizumab a également entraîné une réduction du taux global d'exacerbations de 70 %² et du nombre d'exacerbations nécessitant une visite à l'urgence ou une hospitalisation de 93 % chez les patients atteints d'asthme grave à éosinophiles non maîtrisé³

Les résultats de l'étude ont été publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine

MISSISSAUGA, ON, le 23 mai 2017 /CNW/ - Présentés le lundi 22 mai 2017 dans le cadre du congrès international 2017 de l'American Thoracic Society (ATS), les résultats de l'étude de phase III ZONDA montrent que l'ajout du benralizumab aux traitements habituels a permis aux patients dépendant des corticostéroïdes oraux de diminuer de façon importante l'utilisation de ce type de médicaments, voire de l'arrêter, tout en conservant la maîtrise de leur asthme⁴. Les résultats détaillés de l'étude ZONDA ont été publiés hier dans le New England Journal of Medicine.

Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité de l'étude a été atteint, démontrant une diminution statistiquement significative et d'importance clinique de l'utilisation quotidienne du traitement d'entretien par corticostéroïdes oraux, et ce, avec deux schémas posologiques à base de benralizumab par comparaison à un placebo⁵. Les patients traités par le benralizumab ont été plus de quatre fois plus susceptibles de voir leur dose de corticostéroïdes oraux diminuer que ceux du groupe placebo⁶. La diminution médiane de la dose de corticostéroïdes oraux était de 75 % pour les patients traités par le benralizumab par rapport à 25 % pour ceux qui recevaient le placebo⁷.

Les résultats de l'étude ZONDA se sont révélés significatifs pour ce qui est des critères d'évaluation secondaires. En ce qui concerne la diminution de la dose de corticostéroïdes oraux associée au schéma posologique de 8 semaines :

• 66 % des patients du groupe benralizumab ont vu leur dose de corticostéroïdes oraux diminuer d'au moins 50 % comparativement à 37 % des patients recevant le placebo⁸
• 37 % des patients sous benralizumab ont vu leur dose de corticostéroïdes oraux diminuer d'au moins 90 % par rapport à 12 % des patients recevant le placebo⁹
• 52 % des patients traités par le benralizumab admissibles à un arrêt de la prise de corticostéroïdes oraux selon le protocole de l'étude ont pu cesser complètement de prendre ce type de médicaments, comparativement à 19 % des patients recevant le placebo¹⁰

L'analyse portant sur la prévention ou la réduction des exacerbations de l'asthme chez les patients traités par le benralizumab avec le schéma posologique de 8 semaines a révélé :

• une diminution de 70 % du taux global annuel d'exacerbations comparativement au placebo¹¹
• une diminution de 93 % du nombre d'exacerbations nécessitant une visite à l'urgence ou une hospitalisation comparativement au placebo¹²

Selon le D^r Parameswaran Nair, professeur de médecine respiratoire à l'Université McMaster de Hamilton, en Ontario, au Canada, et chercheur principal de l'étude, « le benralizumab a montré une efficacité clinique impressionnante en diminuant le taux d'exacerbations de jusqu'à 70 % tout en permettant aux patients atteints d'asthme grave de réduire considérablement leur dose de prednisone et de préserver leur fonction pulmonaire. Cet effet est sans doute attribuable à son mode d'action unique qui inhibe le récepteur de l'interleukine 5 (IL-5R), entraînant une déplétion potentielle des éosinophiles dans le sang et les voies respiratoires. »

D'après Sean Bohen, vice-président directeur, Équipe mondiale de développement des médicaments, et chef de la direction médicale, l'une des caractéristiques cliniques connues de l'asthme associé au phénotype éosinophile est une surutilisation des corticostéroïdes oraux pour prendre en charge les épisodes graves non maîtrisés. « L'étude ZONDA nous a permis de faire un constat fort intéressant chez cette population de patients difficiles à traiter : le benralizumab entraîne une diminution d'importance clinique de l'utilisation des corticostéroïdes oraux de même qu'une réduction substantielle du taux d'exacerbations de l'asthme et, du coup, du recours aux traitements d'urgence ou des hospitalisations. »

L'étude ZONDA a évalué l'effet de la prise de 30 mg de benralizumab administré par voie sous-cutanée selon un schéma posologique de 8 ou 4 semaines durant 28 semaines chez des adultes atteints d'asthme grave à éosinophiles non maîtrisé recevant un corticostéroïde par inhalation (CSI) à dose élevée en association avec un ?₂-agoniste à longue durée d'action (BALA) avec ou sans traitement d'entretien additionnel. Le benralizumab a été bien toléré, son profil global de manifestations indésirables étant semblable à celui du placebo et à celui observé lors d'études de Phase III antérieures¹³ . Dans le cadre de l'étude ZONDA, les manifestations indésirables les plus courantes (? 10 %) chez les patients traités par le benralizumab ont été la nasopharyngite, l'aggravation de l'asthme et la bronchite¹⁴.

Les données de l'étude ZONDA, ainsi que celles issues des études repères de Phase III SIROCCO et CALIMA, ont été ajoutées aux demandes d'homologation du benralizumab. Aucun pays n'a encore approuvé le benralizumab, mais ce dernier fait l'objet d'un examen réglementaire aux États-Unis, dans l'Union européenne, au Canada, au Japon et dans plusieurs autres pays; une décision est attendue au quatrième trimestre de 2017 en vertu de la loi américaine Prescription Drug User Fee Act (PDUFA).

NOTES AUX RÉDACTEURS

À propos de l'asthme grave au Canada
L'asthme touche 315 millions de personnes dans le monde¹⁵, dont 3 millions de Canadiens environ¹⁶. Jusqu'à 10 % des cas d'asthme sont graves¹⁷, et peuvent ne pas être maîtrisés malgré la prise de doses élevées des médicaments d'entretien habituels et nécessiter la prise à long terme de corticostéroïdes oraux¹⁸.

L'asthme grave non maîtrisé est débilitant et peut menacer le pronostic vital; il est caractérisé par de fréquentes exacerbations, une fonction pulmonaire très limitée et une piètre qualité de vie¹⁹. L'asthme grave non maîtrisé est associé à un risque huit fois plus élevé de mortalité que l'asthme grave^20,21.

Un asthme non maîtrisé peut mener à une dépendance aux corticostéroïdes oraux, l'exposition générale aux stéroïdes pouvant entraîner des effets indésirables graves et irréversibles à court et à long terme^22,23, dont un gain de poids, le diabète, l'ostéoporose, le glaucome, l'anxiété, la dépression²⁴, des maladies cardiovasculaires²⁵ et une immunosuppression²⁶. Le fardeau physique et socioéconomique de l'asthme grave est aussi très lourd, 50 % des coûts liés à l'asthme lui étant associés²⁷. Selon une estimation prudente du Conference Board du Canada, sans une intervention concertée, le coût de l'asthme au Canada atteindra à lui seul 4,2 milliards de dollars d'ici 2030²⁸.

À propos de l'étude ZONDA
Multicentrique, réalisée à double insu avec répartition aléatoire et groupes parallèles et contrôlée par placebo, l'étude de Phase III ZONDA a duré 28 semaines et a été menée auprès de 220 patients adultes atteints d'asthme grave non maîtrisé nécessitant un traitement par un CSI à dose élevée et un BALA ainsi que des corticostéroïdes oraux à long terme, dont le taux sanguin d'éosinophiles était d'au moins 150 cellules/?L. L'étude visait à comparer les effets du benralizumab (30 mg toutes les 4 ou 8 semaines; toutes les 4 semaines pour les trois premières doses) à ceux d'un placebo pour ce qui est de la diminution de la dose des corticostéroïdes oraux, tout en préservant la maîtrise de l'asthme chez des patients adultes atteints d'asthme grave²⁹. Le critère d'évaluation primaire était la variation en pourcentage de la dose de corticostéroïdes oraux entre le début de l'étude et la semaine 28³⁰.

À la semaine 0, les patients ont été répartis au hasard afin de recevoir le benralizumab ou le placebo, puis ils ont entrepris la phase d'instauration du traitement de 4 semaines, au cours de laquelle les doses optimales de corticostéroïdes oraux ont été maintenues³¹. Lors de la période de diminution de la dose qui a suivi (des semaines 4 à 24), les doses de corticostéroïdes oraux ont été réduites de 2,5 à 5,0 mg/jour à intervalles de 4 semaines³². Seuls les patients prenant dès le départ des doses optimales de corticostéroïdes oraux de 12,5 mg/jour ou plus pouvaient voir leur dose réduite à 0 mg³³. Voir l'article du New England Journal of Medicine publié hier en ligne pour obtenir de plus amples renseignements sur le protocole de l'étude à l'égard des doses de corticostéroïdes oraux.

À propos du benralizumab
Le benralizumab est un anticorps monoclonal anti-éosinophile qui déclenche une déplétion directe et presque totale des éosinophiles grâce à sa cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps³⁴. La déplétion des éosinophiles circulants est rapide, le début d'action du benralizumab survenant en l'espace de 24 heures comme l'ont confirmé les études préliminaires de Phases I et II³⁵. Lors des études repères de Phase III SIROCCO et CALIMA, le benralizumab a entraîné une diminution significative du nombre d'exacerbations, amélioré la fonction pulmonaire et atténué les symptômes d'asthme chez des patients atteints d'asthme grave à éosinophiles non maîtrisé ^36,37. Les éosinophiles sont des cellules effectrices biologiques qui stimulent l'inflammation et une réponse exagérée des voies respiratoires chez environ 50 % des patients atteints d'asthme, ce qui se traduit par de fréquentes exacerbations, une altération de la fonction pulmonaire et des symptômes liés à l'asthme³⁸.

Le benralizumab a été mis au point par MedImmune, entité internationale de recherche et de mise au point d'agents biologiques d'AstraZeneca, et est un produit sous licence de BioWa Inc., une filiale à part entière de Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.

À propos d'AstraZeneca et des maladies respiratoires 
Les maladies respiratoires représentent l'un des principaux domaines thérapeutiques d'AstraZeneca, l'entreprise offrant une gamme de produits en croissance qui ont été utilisés par plus de 18 millions de patients en 2016. Notre objectif est de transformer le traitement de l'asthme et de la MPOC par des associations de produits par inhalation au coeur du traitement, des agents biologiques répondant à des besoins non satisfaits chez des populations particulières et des percées scientifiques modifiant le cours de la maladie.

Nous tirons parti de 40 ans d'expérience en maladie respiratoire et de nos compétences en technologie de produits par inhalation incluant les aérosols doseurs pressurisés, les inhalateurs à poudre sèche de même que l'innovation technologique liée à la cosuspension^MC. Nos agents biologiques comprennent le benralizumab (anti-éosinophile, anti-IL-5R alpha), qui fait l'objet d'un examen réglementaire aux États-Unis, dans l'Union européenne, au Canada et au Japon; le tralokinumab (anti-IL-13), qui en est à la Phase III de son développement; et le tézépélumab (anti-TSLP [thymic stromal lymphopoietin]), dont le critère d'évaluation primaire lors des études de Phase IIb a été atteint avec succès. Nos travaux de recherche se focalisent sur les facteurs sous-jacents de la maladie et notamment sur l'épithélium, l'immunité et la régénération pulmonaires.

À propos d'AstraZeneca
AstraZeneca est une société biopharmaceutique internationale axée sur l'innovation, dont la priorité est de découvrir, mettre au point et commercialiser des médicaments destinés aux soins primaires et spécialisés, qui ont pour but de changer des vies. Elle se concentre sur trois domaines thérapeutiques importants : les maladies cardiovasculaires et métaboliques; l'oncologie; et les maladies respiratoires, inflammatoires et auto-immunes. AstraZeneca exerce ses activités dans plus de 100 pays et ses médicaments innovateurs sont utilisés par des millions de patients dans le monde entier. Sa filiale canadienne, AstraZeneca Canada, dont le siège social est situé à Mississauga, en Ontario, compte plus 675 employés au pays. Pour de plus amples renseignements, veuillez visiter le site Web de la société au www.astrazeneca.ca.

RÉFÉRENCES

¹ Nair P, Wenzel S, Rabe K-F, et al. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma. N Engl J Med 2017. Available at: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1703501. Accessed May 22, 2017.
² Ibid.
³ Ibid.
⁴ Ibid.
⁵ Ibid.
⁶ Ibid.
⁷ Ibid.
⁸ Ibid.
⁹ Ibid.
¹⁰ Ibid.
¹¹ Ibid.
¹² Ibid.
¹³ Ibid.
¹⁴ Ibid.
¹⁵ To T, Stanojevic S, Moores G, et al. Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional world health survey. BMC Public Health 2012; 12: 204.
¹⁶ Société canadienne de l'asthme. Asthma Facts & Statistics. En ligne : http://www.asthma.ca/corp/newsroom/pdf/asthmastats.pdf. Consulté le 18 mai 2017.
¹⁷ Fernandes AG, et al. Risk factors for death in patients with severe asthma. J Bras Pneumol 2014; 40(4): 364?72.
¹⁸ de Groot JC, Ten Brinke A, Bel E. Management of the patient with eosinophilic asthma: a new era begins. ERJ Open Research. Mai 2015.
¹⁹ Gaga M, Zervas E, Chanez P. Update on severe asthma: what we know and what we need. Eur Respir Rev 2009; 18(112): 58-65.
²⁰ Peters SP, Ferguson G, Deniz Y, et al. Uncontrolled asthma: a review of the prevalence, disease burden and options for treatment. Respir Med 2006: 100(7): 1139-1151.
²¹ Fernandes AG, Souza-Machado C, Coelho RC, et al. Risk factors for death in patients with severe asthma. J Bras Pneumol 2014; 40(4): 364-372.
²² de Groot JC, Ten Brinke A, Bel E. Management of the patient with eosinophilic asthma: a new era begins. ERJ Open Research. Mai 2015.
²³ Hyland ME, et al. A Qualitative Study Of The Impact Of Severe Asthma And Its Treatment Showing That Treatment Burden Is Neglected In Existing Asthma Assessment Scales. Qual Life Res 24.3 (2014): 631-639. Web. 1^er septembre 2016.
²⁴ Hyland ME, et al. A Qualitative Study Of The Impact Of Severe Asthma And Its Treatment Showing That Treatment Burden Is Neglected In Existing Asthma Assessment Scales. Qual Life Res 24.3 (2014): 631-639. Web. 1^er septembre 2016.
²⁵ Iribarren C, Tolstykh IV, Miller MK, Sobel E, Eisner MD. Adult asthma and risk of coronary heart disease, cerebrovascular disease, and heart failure: a prospective study of 2 matched cohorts. Am J Epidemiol 2012; 176(11): 1014-1024.
²⁶ Global Initiative for Asthma. 2017 Globa Strategy for Asthma Management and Prevention. En ligne : http://ginasthma.org/. Consulté le 15 mai 2017.
²⁷ Blaiss M. Economic Analysis of the Cost of Treatments for Severe Asthma. World Allergy Organization. En ligne : http://www.worldallergy.org/educational_programs/world_allergy_forum/anaheim2005/blaiss.php. Consulté le 15 mai 2017.
²⁸ Hermus G., et al. Cost Risk Analysis for Chronic Lung Disease in Canada. Le Conference Board du Canada. 2012.
²⁹ Nair P, Wenzel S, Rabe K-F, et al. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma. N Engl J Med 2017. Available at: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1703501. Accessed May 22, 2017.
³⁰ Ibid.
³¹ Ibid.
³² Ibid.
³³ Ibid.
³⁴ Laviolette M, Gossage DL, Gauvreau G, et al. Effects of benralizumab on airway eosinophils in asthmatic patients with sputum eosinophilia. J Allergy Clin Immunol 2013; 132(5): 1086-1096.e5.
³⁵ Pham TH, Damera G, Newbold P, Ranade K. Reductions in eosinophil biomarkers by benralizumab in patients with asthma. Respir Med 2016; 111: 21-9.
³⁶ Bleeker ER, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting ?2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo controlled phase 3 trial. The Lancet. 5 septembre 2016.
³⁷ FitzGerald JM, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor ? monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet. 5 septembre 2016.
³⁸ Schleich et al. Distribution of sputum cellular phenotype in a large asthma cohort: predicting factors for eosinophilic vs neutrophilic inflammation. BMC Pulmonary Medicine 2013, 13: 11.

SOURCE AstraZeneca Canada Inc.